Олеиновая кислота может предотвратить развитие бактериального вагиноза

Бактериальный вагиноз развивается, когда вредные бактерии вагинальной микрофлоры преобладают над полезными. Олеиновая кислота позволяет ингибировать рост вредных лактобацилл и стимулирует рост их полезных родственников, собщает PCR.NEWS со ссылкой на Cell. Этот эффект сохраняется даже в присутствии антибиотика метронидазола, который часто вызывает неблагоприятные изменения состава бактериальной микрофлоры. 

Добавление олеиновой кислоты в культуральную среду подавляет рост Lactobacillus iners. 
Этот вид лактобактерий повышает риск развития бактериального вагиноза
^{Фото: Meilin Zhu}

Группа ученых из Массачусетского технологического института, Университета Кентукки, Детской исследовательской больницы Св. Иуды предложили использовать разницу в метаболизме двух видов лактобацилл, чтобы предотвратить развитие бактериального вагиноза (БВ) — патологического изменения микрофлоры влагалища, от которого страдают до 58 % женщины во всем мире. Среди основных симптомов БВ — характерные выделения, запах и воспаление слизистой оболочки влагалища; анализы также показывают преобладание анаэробных бактерий и дефицит определенных бактерий из рода Lactobacillus. Это состояние повышает риски преждевременных родов, а также бесплодия, дисплазии шейки матки и инфекций, передающихся половым путем.

В нормальной микрофлоре обычно доминирует один вид Lactobacillus, чаще всего это L. crispatus, но также может быть L. gasseri, L. jensenii или L. mulieris. А вот преобладание L. iners повышает риск развития БВ. Рецидивы этого заболевания после лечения метронидазолом связывают как раз с тем, что он меняет состав микробиоты в сторону преобладания L. iners вместо L. crispatus. В настоящее время не существует методов лечения, которые бы позволяли добиться противоположного эффекта.

Авторы новой статьи в Cell сравнили метаболизм этих двух видов лактобацилл и обнаружили различие, позволяющее одновременно ингибировать L. iners и стимулировать L. crispatus. В качестве фактора дифференциальной модуляции метаболизма лактобацилл ученые выбрали длинноцепочечные ненасыщенные жирные кислоты, которыми богаты слизистые оболочки млекопитающих. Они являются необходимыми питательными веществами для бактерий, входят в состав их мембран. При этом лактобациллы вагинальной микрофлоры, включая L. iners, ауксотрофны по жирным кислотам, то есть неспособны синтезировать их самостоятельно и должны получать их извне. В то же время некоторые длинноцепочечные жирные кислоты токсичны в отношении грамположительных бактерий, в том числе и устойчивых к антибиотикам. Например, они могут разрушать мембраны бактерий или нарушать поглощение белков и аминокислот.

Для дальнейших экспериментов из цис-9-ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот была выбрана олеиновая кислота, и не случайно. Ранее авторы проводили скрининг веществ, которое бы по-разному действовало на «полезную» L. crispatus и потенциально «вредную» L. iners, и обнаружили, что соединение, которое мешало скринингу, в то же время было необходимо для роста бактерий. Этим соединением оказалась олеиновая кислота, подавляющая рост L. iners и стимулирующая рост лактобацилл «здоровой» микрофлоры.

Транскриптомный и геномный анализ выявил гены, экспрессия которых повышалась в присутствии олеиновой кислоты, в том числе гены, кодирующие предполагаемый эффлюксный насос жирных кислот (farE) и олеатгидратазу (ohyA). (Эффлюксный насос удаляет токсичные жирные кислоты из клетки, а олеатгидратазы — ферменты микроорганизмов, гидроксилирующие двойные связи в жирных кислотах, что тоже снижает их токсичность.) Этих генов не было у L. iners, в то время как ген farE имелся у всех остальных лактобацилл, в том числе у L. crispatus, а ген ohyA — у всех лактобацилл, обитающих в организмах позвоночных животных.

Для оценки активности олеатгидратазы были взяты образцы цервиковагинальной жидкости у 106 женщин 18–23 лет, участвовавших в проекте Females Rising through Education, Support, and Health (FRESH). В образцах, в которых преобладал L  crispatus, был повышен уровень продуктов реакции, которую проводит олеатгидратаза, в том числе 10-гидроксистеариновой кислоты (10-HSA) — формы олеиновой кислоты, которую бактерии могут усваивать для дальнейшего производства фосфолипидов. Добавление олеиновой кислоты или 10-HSA in vitro также смещало бактериальный баланс в сторону доминирования L. crispatus. Аналогичный эффект наблюдался при воздействии олеиновой кислоты на бактериальное сообщество в присутствии метронидазола.

Ученые подтвердили, что ген farE делает бактерии устойчивыми к токсичным для них высоким концентрациям олеиновой кислоты, а ген ohyA9, кодирующий ортолог олеатгидратазы OhyA9, требуется для обратимой реакции превращения олеиновой кислоты и 10-HSA — это дает конкурентное преимущество имеющим такой ген лактобациллам по сравнению с L. iners.

Полученные данные дополняют наши представления о свойствах ненасыщенных длинноцепочечных жирных кислот, продуцируемых клетками кожи и слизистой оболочки, и об их использовании бактериями человеческого микробиома. Авторы подчеркивают, что антибактериальный эффект и механизм действия жирных кислот могут различаться в зависимости от видов и штаммов бактерий. Но уже сейчас понятно, что олеиновая кислота может стать эффективным средством профилактики и терапии бактериального вагиноза.

Источник

Zhu M., et al. Vaginal Lactobacillus fatty acid response mechanisms reveal a novel strategy for bacterial vaginosis treatment // Cell. August 19, 2024. DOI:  10.1016/j.cell.2024.07.029