Супервойна с супербактериями: как бороться с непобедимыми возбудителями опасных заболеваний сегодня и завтра

По словам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), без срочных мер по борьбе с антимикробной резистентностью – устойчивостью патогенов к современным антибиотикам – миру грозит пост-антибиотическая эра, когда обычные инфекции и легкие травмы снова станут жизнеугрожающими. Особую опасность представляют супербактерии – полирезистентные штаммы, возбудители опасных инфекций, способные противостоять нескольким антимикробным препаратам.

Антимикробная резистентность (АМР) – это естественный механизм, позволяющий микроорганизмам выжить, не подвергаясь действию лекарственных препаратов, направленных на предотвращение их размножения и уничтожение.

Новые механизмы устойчивости появляются и распространяются по всему миру, угрожая способности систем здравоохранения различных стран бороться с инфекционными заболеваниями. Список инфекций, лечить которые становится все сложнее, поскольку антибиотики становятся менее эффективными, растет. Cегодня к ним относятся, например, такие заболевания, как пневмония, туберкулез и гонорея, а также сепсис.

Эксперты ВОЗ подчеркивают важность изменения подхода к использованию существующих антибиотиков и внедрения активных действий по предотвращению распространения инфекций, в том числе посредством вакцинации населения. Они также напоминают о том, что в отсутствие таких мер АМР останется серьезной угрозой, даже если будут разработаны новые антимикробные препараты[1].

Распространение АМР усугубляется в регионах, где приобрести антибиотики можно без рецепта, где нет стандартов антимикробной терапии, исключающих необоснованное назначение таких препаратов врачами и ветеринарами, а население применяет их слишком часто и без рекомендации специалиста. Как сообщал в конце мая Bloomberg, избыточное использование сильнодействующих антибиотиков в Индии на протяжении последних лет и особенно в период пандемии COVID-19 вызвало кризис АМР на территории этой страны[2].

В рамках исследования, опубликованного журналом Infection и Drug Resistance в начале года, были проанализированы данные 17,534 пациентов с COVID-19 одной из индийских больниц за лето 2020 г. Среди них 640 больных (3,6%) имели вторичную инфекцию, причем сопутствующие инфекции были вызваны микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью примерно в половине случаев[3]. Согласно данным исследования, почти 60% таких пациентов погибли, в то время как среди больных, у которых не отмечалось присоединения вторичной инфекции, этот показатель составил 11%. Авторы подчеркнули, что высокий уровень летальности среди пациентов с вторичными инфекциями требует особой осторожности при внедрении инфекционного контроля и антимикробной терапии не только для спасения жизней, но и для предотвращения распространения полирезистентных штаммов, чему нынешняя ситуация очень способствует⁴.

Пандемия COVID-19 способствовала стимулированию дискуссии о методах борьбы с распространением АМР и ростом числа инфекций, вызванных возбудителями с множественной и экстремальной резистентностью в условиях ограниченного выбора терапевтических опций. Важнейшим шагом для спасения жизней пациентов с тяжелыми инфекциями является формирование запаса критически важных антибиотиков в ЛПУ, особенно в отделениях реанимации и интенсивной терапии. Сегодня пристальное внимание мирового медицинского сообщества обращено на проблему обеспечения доступа к антибиотикам, эффективным против полирезистентных возбудителей, таким как инновационный комбинированный антибиотик цефтазидим-авибактам и цефалоспорин последнего поколения цефтаролин^[4].

Еще одна проблема – нехватка новых эффективных лекарственных средств в связи с длительным циклом их разработки и особенностями цепочек поставок. По данным апрельского отчета ВОЗ о ходе разработки антимикробных препаратов, в ближайшие 5 лет могут быть зарегистрированы 8 новых антибиотиков. Главным пробелом остается недостаточное количество разработок препаратов для борьбы с устойчивыми к карбапенемам возбудителями A.baumannii (ацинетобактерия Баумана) и P.aeruginosa (синегнойная палочка). Из 10 потенциально активных против критических грамотрицательных бактерий антибиотиков фазы I только один, вероятно, попадет на рынок в течение следующих 10 лет[5].

Для стимулирования этих процессов во всем мире внедряются инициативы по поддержке фармацевтических компаний и новые экономические модели вывода новых антибиотиков на рынок, такие как закупки «по подписке» и разделение рисков между плательщиками и производителями.

Международная биофармацевтическая компания Pfizer является активным участником борьбы с распространением АМР. Компания не только обладает широким портфелем инновационных антибиотиков, активно применяемых в клинической практике во многих странах, но и занимается новыми разработками потенциально перспективных антимикробных агентов, а также поддерживает различные проекты с целью повышения осведомленности об АМР в мире и России.

Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Завицефта®

МНН: цефтазидим+[авибактам]

Фармакологические свойства: авибактам является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Он ингибирует бета-лактамазы классов А и С и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), KPC и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса В (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Цефтазидим – антибиотик широкого спектра действия класса цефалоспоринов, активность которого в отношении многих значимых грамотрицательных и грамположительных патогенных бактерий показана in vitro. Цефтазидим нарушает синтез пептидогликана клеточной стенки бактерий в результате взаимодействия с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), что приводит к разрушению клеточной стенки и гибели бактерий

 Показания к применению: Лечение следующих инфекций у взрослых пациентов, подростков и детей (от 3-х месяцев и старше):

• осложненные интраабдоминальные инфекции;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии.

Лечение взрослых пациентов с бактериемией, которая возникает в связи или предположительно связана с осложненной интраабдоминальной инфекцией, осложненной инфекцией мочевыводящих путей, включая пиелонефрит или с госпитальной пневмонией, включая пневмонию, ассоциированную с искусственной вентиляцией легких. Следует учитывать официальные рекомендации по применению антибактериальных препаратов.

Противопоказания:

• Гиперчувствительность к авибактаму, цефтазидиму или натрия карбонату (вспомогательному веществу, входящему в состав препарата).
• Гиперчувствительность к цефалоспоринам.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактическая реакция, тяжелая кожная реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины, монобактамы или карбапенемы).
• Детский возраст до 3 мес (эффективность и безопасность не установлены)
• Детский возраст до 2 лет с оцениваемым клиренсом креатинина <16 мл/мин/1.73 м²*.

* Рассчитано по усовершенствованной формуле Шварца

 

С осторожностью: пациенты с нетяжелыми реакциями гиперчувствительности на другие препараты, имеющие бета-лактамную структуру; пациенты с нарушением функции почек; пациенты детского возраста старше 3 мес.

Способ применения и дозы:

Дозировка у взрослых с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин: Содержимое одного флакона препарата Завицефта (2000 мг цефтазидима + 500 мг авибактама) вводится внутривенно в виде инфузии соответствующим объемом в течение 2 часов. Инфузия проводится каждые 8 часов.

Рекомендуется следующая продолжительность терапии:

• осложненные интраабдоминальные инфекции – 5-14 суток;
• осложненные инфекции мочевыводящих путей, включая пиелонефрит – 5-10 суток;
• госпитальная пневмония, включая пневмонию, ассоциированную с ИВЛ – 7-14 суток;
• инфекции, вызванные аэробными грамотрицательными микроорганизмами, у пациентов с ограниченным выбором антибактериальной терапии – продолжительность терапии зависит от тяжести инфекции, возбудителя, клинического и бактериологического ответа на лечение.

Дозировка у пациентов детского возраста с клиренсом креатинина (КК) > 50 мл/мин/1,73м²: Рекомендуемая доза препарата Завицефта у детей (от 3 месяцев до 18 лет) зависит от возраста и веса пациента (см. таблицу 2 полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Завицефта®). Продолжительность терапии должна определяться тяжестью инфекции, локализацией инфекции, клиническим и бактериологическим ответом пациента на лечение.

Применение у особых групп пациентов:

Требуется коррекция дозы у  взрослых пациентов с оцениваемым КК≤50 мл/мин и у пациентов детского возраста старше 3 мес с оцениваемым клиренсом креатинина (КК) ≤50 мл/мин/1,73м² согласно рекомендациям, указанных в полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Завицефта®.

Побочное действие: очень часто: положительная прямая проба Кумбса;  часто: кандидоз (включая вульвовагинальный кандидоз и кандидоз ротовой полости), эозинофилия, тромбоцитоз, тромбоцитопения, головная боль, головокружение, диарея, боль в животе, тошнота, рвота, повышение активности трансаминаз, повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, макулопапулярная сыпь, крапивница, зуд, тромбоз в месте инфузии, флебит в месте инфузии, повышение температуры тела.

Передозировка: Передозировка может приводить к неврологическим нарушениям, обусловленным цефтазидимом, которые включают энцефалопатию, судороги и кому. Концентрацию цефтазидима в сыворотке крови можно снизить с помощью гемодиализа или перитонеального диализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: авибактам и цефтазидим в клинически значимом диапазоне экспозиции не ингибируют основные транспортеры в почках и печени, поэтому вероятность возникновения лекарственного взаимодействия с помощью этих механизмов считается низкой. Применение цефалоспоринов в высоких дозах в комбинации с нефротоксичными лекарственными препаратами, такими как аминогликозиды или мощные диуретики, может привести к нарушению функции почек.

Особые указания: как и при применении всех бета-лактамных антибиотиков, возможно развитие серьёзных реакций повышенной чувствительности. Важно помнить о возможности развития антибиотикоассоциированного колита и псевдомембранозного колита у пациентов с диареей во время терапии препаратом Завицефта или после ее окончания.

Условия отпуска: по рецепту.

Форма выпуска: Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 2000 мг + 500 мг, в прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 20 мл

Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.

Регистрационный номер: ЛП-004289 от 15.05.2017

 

Краткая инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®

МНН: цефтаролина фосамил

Фармакологические свойства: после внутривенного введения быстро превращается в активный цефтаролин - антибиотик класса цефалоспоринов с активностью в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В исследованиях in vitro показано бактерицидное действие цефтаролина, обусловленное ингибированием синтеза клеточной стенки за счет связывания с пенициллинсвязывающиими белками (ПСБ). Цефтаролин проявляет бактерицидную активность в отношении метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) и пеницилин-нечувствительного Streptococcus pneumoniae (PNSP) в связи с его высоким сродством к измененным ПСБ этих микроорганизмов.

 Показания к применению:

Препарат Зинфоро® показан к применению у новорожденных, младенцев, детей, подростков и взрослых для лечения следующих инфекций:

• осложненные инфекции кожи и мягких тканей;

• внебольничная пневмония (включая случаи с сопутствующей бактериемией, вызванной Streptococcus pneumoniae).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности.

Противопоказания:

• Повышенная чувствительность к цефтаролина фосамилу или L-аргинину.
• Повышенная чувствительность к цефалоспоринам
• Тяжелые реакции повышенной чувствительности немедленного типа (например, анафилактическая реакция) на любое другое антибактериальное средство, имеющее бета-лактамную структуру (например, пенициллины или карбапенемы).

С осторожностью: судорожный синдром в анамнезе

Способ применения и дозы:

Вводится внутривенно в виде инфузии в течение 5-60 мин или 120 минут. Продолжительность терапии должна устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции, ответа пациента на терапию.

Рекомендованная дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 12 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 5-60 минут (стандартная доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Для лечения осложненных инфекций кожи и мягких тканей, доказано или предположительно вызванных Staphylococcus aureus (S. aureus) с МПК цефтаролина < 2 мг/л, дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 12 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 5-60 минут (стандартная доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Для лечения пациентов с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей, доказано или предположительно вызванными S. aureus с МПК цефтаролина от 2 мг/л до 4 мг/л, дозировка препарата Зинфоро® составляет 600 мг каждые 8 часов в виде внутривенной инфузии продолжительностью 120 минут (высокая доза), с соответствующим снижением дозы для пациентов детского возраста.

Режим дозирования в зависимости от типа инфекции и возраста указаны в Таблицах 2 и 3 полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®.

Применение у особых групп пациентов:

Коррекция дозы не требуется у пациентов с печеночной недостаточностью, и у пожилых пациентов (≥65 лет) с КК>50 мл/мин

Почечная недостаточность:

При клиренсе креатинина ≤50 мл/мин требуется коррекция дозы согласно рекомендациям, указанных в полной версии Инструкции по медицинскому применению лекарственного препарата Зинфоро®.

Побочное действие: очень часто: положительная прямая проба Кумбса;  часто: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, головная боль, головокружение, сыпь, зуд, флебит, брадикардия, повышение активности трансаминаз, гипергликемия, гипокалиемия, лихорадка, реакция в месте инфузии.

Передозировка: Данные о передозировке ограничены. Лечение: симптоматическое. Цефтаролин частично выводится с помощью гемодиализа.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами: в исследованиях in vitro цефтаролин не ингибировал и не индуцировал основные изоферменты цитохрома P450, в связи с чем вероятность взаимодействия цефтаролина с препаратами, которые метаболизируются под действием изоферментов системы цитохрома Р450, низка. Тесты in vitro не выявили антагонизма при совместном применении цефтаролина и других часто используемых антибактериальных препаратов.

Особые указания: У пациентов с гиперчувствительностью к цефалоспоринам, пенициллинам или другим бета-лактамным антибиотикам в анамнезе, может также развиться аллергическая реакция на цефтаролина фосамил. Следует принимать во внимание возможность развития колита при возникновении диареи на фоне применения цефтаролина фосамила.

Срок годности: 3 года.

Условия отпуска: по рецепту.

Форма выпуска: порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 600 мг, в прозрачных стеклянных флаконах вместимостью 20 мл

Перед назначением препарата ознакомьтесь с полной инструкцией по медицинскому применению.

Регистрационный номер: ЛП-001912 от 20.11.2012

 

---

[1] Antibiotic resistance. World Health Organization. July 31, 2020. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance

[2] Antibiotics for Covid Cases Worsen India’s Superbug Crisis. Bloomberg. May 25, 2021. https://www.bloomberg.com/news/articles/2021-05-25/antibiotics-for-covid-patients-worsen-india-s-superbug-plight

[3] Vijay S, Bansal N, Rao BK, Veeraraghavan B, Rodrigues C, Wattal C, Goyal JP, Tadepalli K, Mathur P, Venkateswaran R, Venkatasubramanian R, Khadanga S, Bhattacharya S, Mukherjee S, Baveja S, Sistla S, Panda S, Walia K. Secondary Infections in Hospitalized COVID-19 Patients: Indian Experience. Infect Drug Resist. 2021;14:1893-1903

[4] World Health Organization Model List of Essential Medicines. 21st List 2019. https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/325771/WHO-MVP-EMP-IAU-2019.06-eng.pdf?ua=1  

[5] 2020 Antibacterial agents in clinical and preclinical development. An overview and analysis. World Health Organization.