Прожорливый мозг

Мозг — признанный лидер по потреблению глюкозы среди внутренних органов. И это невзирая на свой достаточно скромный вес. Примерно четверть ежедневно поступающей в организм глюкозы используется мозгом. Каким образом нейроны мозга способны потреблять такой большой объем энергии? Является ли такая расточительность для организма эволюционно устаревшим механизмом? А может, природа давно уже подчинила энергетическую зависимость мозга, поставив ее под особый контроль? И как в итоге в клетках мозга протекают процессы энергетических превращений?

Распределение «богатства»

Общеизвестно, что для нормального функционирования всех органов нашего тела необходима энергия. Бόльшую часть энергии при обычном рационе человек получает путем превращения поступающих в организм углеводов в глюкозу и разложения последней до углекислого газа и воды, что сопровождается запасанием необходимой для нас энергии в виде аденозинтрифосфатов (АТФ) или других макроэнергетических соединений.

Каким же образом осуществляется распределение полученного организмом «богатства» в виде источников энергии — согласно законам социализма (равное количество для каждого) или капитализма? Оказалось, что даже в условиях нашего организма запасы энергии расходуются среди всех органов неравномерно. И здесь это распределение скорее напоминает разделение «по заслугам». Обычно мозг использует до 50% всей глюкозы, поступающей из печени в кровь, что соответствует примерно 100 граммам глюкозы в день. Не так уж мало для мозга, вес которого равен приблизительно двум процентам от массы всего тела. Установление ведущей роли мозга в потреблении энергетических запасов легло в основу теории «эгоистичного мозга» («selfish brain» theory).

Такое интенсивное расходование энергии мозгом обусловлено, с одной стороны, большими затратами общей энергии клеток на генерацию трансмембранных ионных градиентов и нервных импульсов, а с другой — на ведение «домашнего хозяйства»: процесса, обеспечивающего целостность и нормальное функционирование клеток мозга. Соотношение между этими двумя процессами оценивается как 2:1. Самое активное участие в энергозависимых процессах мозга принимают две группы клеток — нейроны и астроциты.

Роли предопределены

Нейроны — это высокоспециализированные клетки, способные генерировать и проводить электрические импульсы. Это — клетки-специалисты, так как функция каждого нейрона строго определена. В течение долгого времени происходит так называемый процесс обучения нейрона выполняемой им функции. Средний человеческий мозг содержит около 100 миллиардов обученных нейронов, и в среднем каждый нейрон соединяется с 1000 других нейронов. Это приводит к образованию обширных и сложных нейронных сетей, которые служат основой для обработки и передачи мозгом информации. Ввиду сложных интегративных взаимодействий каждого нейрона замена этих клеток в нейронных сетях с сохранением целостности выполняемой ими функции почти (если не совсем) невозможна.

Астроциты — это специализированные глиальные клетки, чья функция заключается главным образом в обеспечении нейронов энергетическими ресурсами и в борьбе с активными формами кислорода (АФК) и азота. При этом количество астроцитов в мозге в несколько раз превышает количество нейронов, и в результате получается, что каждый нейрон включен в целый ансамбль астроцитарных клеток.

Довольно разные функции нейронов и астроцитов определяют и разные пути использования энергетических ресурсов этими клетками. Глюкозо-6-фосфат, образующийся из глюкозы, нейронами по большей части направляется в цепь метаболических превращений пентозофосфатного пути (ПФП), а в астроцитах вовлекается в цепь гликолитических реакций. И это принципиальное различие нейронов и астроцитов. Дело в том, что в пентозофосфатном пути образуются предшественники для синтеза нуклеотидов ДНК и РНК, а также восстановительные эквиваленты, необходимые нейрону для регенерации белка антиоксидантной защиты мозга — глутатиона. В ходе же гликолиза образуется большое количество энергии, которая используется в разных биосинтетических процессах как «универсальная валюта». Подобная свобода для возможных метаболических реакций в астроцитах и относительная консервативность путей в нейронах связаны с функциональным состоянием клеток. Нейроны генерируют потенциалы действия, проводят возбуждение, интегрируют информацию с разных рецепторов. Это довольно сложно устроенные клетки. И как любые клетки нашего мозга, они подвержены нарушениям в структуре ДНК и влиянию процессов окисления. Вновь напомним, что каждый нейрон оказывается еще и незаменимым. Вот и приходится нейронам всячески продлевать себе «молодость», то есть поддерживать себя в функционально активном состоянии. ПФП в этом смысле — путь, который обеспечивает возможность репарации поврежденных участков ДНК и функционирования в нейронах механизма борьбы с активными формами кислорода.

Задача астроцитов — это создание условий для нормальной активности нейронов (рис. 1). Ради этого астроциты готовы и энергией нейроны обеспечить в большом количестве, и защиту от окислительного стресса организовать. Единого пути для решения поставленных задач пока не сложилось. Поэтому приходится астроцитам сжигать всю глюкозу в гликолитической «печи», а уже потом использовать запасенную энергию для оплаты разных метаболических активностей. Такая последовательность реакций, например, обеспечивает синтез в астроцитах широкого спектра ферментов антиоксидантной защиты, включая оксидоредуктазу, глутаматцистеинлигазу, глутатионпероксидазу, глутатионредуктазу, глутатионтрансферазу, а также глутатион и витамин Е. Еще один важный исход протекания гликолиза в астроцитах — образование из глюкозы молочной кислоты (лактата), которая способна перемещаться во внеклеточное пространство. Что же в этом особенного? Дело в том, что лактат, оказавшись в нейронах, может сначала восстанавливаться до пирувата, а затем через цепь реакций цикла трикарбоновых кислот (ЦТК) и при помощи митохондриальной цепи образовывать целый «фейерверк» молекул АТФ. Благодаря такой сложно устроенной машинерии метаболических превращений, в итоге в нейронах образуется 38 молекул АТФ — против двух молекул АТФ, которые в ходе гликолиза образуются в астроцитах. Получается своеобразный аттракцион энергетической щедрости со стороны астроцитов. Строго говоря, астроциты и не нуждаются в таком количестве энергии, которую отдают нейронам. А вот нейронам такое энергетическое обеспечение оказывается крайне необходимым, потому как генерация импульсной активности и тонкая регуляция рецепторов и ионных каналов в мембране являются «дорогими» процессами и требуют высоких энергетических затрат.

Рисунок 1.

Схема метаболических взаимодействий между нейронами и астроцитами. Глутамат (ГЛУ) — нейромедиатор, высвобождающийся из синаптического окончания нейрона. Часть высвобожденного глутамата поглощается астроцитами с помощью переносчиков возбуждающих аминокислот (ПВАК) совместно с тремя ионами Na+. Ионы затем выталкиваются с помощью работы Na+/K+-АТФазы, потребляющей энергию в форме аденозинтрифосфата (АТФ). Это стимулирует поглощение глюкозы астроцитами. С помощью переносчиков (GLUT1) глюкоза из капилляра поступает в астроцит и в процессе гликолиза превращается в лактат. При этом освобождается две молекулы АТФ. Лактат (молочная кислота) посредством специальных переносчиков (МКТ) поступает в нейрон и после нескольких превращений, в том числе в митохондриях, дарит клетке 38 молекул АТФ. Сами нейроны тоже могут поглощать глюкозу — посредством рецепторов GLUT3. Глюкозо-6-фосфат, образовавшийся в нейроне из глюкозы, направляется в пентозофосфатный цикл, который поставляет предшественников для синтеза нуклеотидов ДНК и РНК. Регулирует гликолиз в нейронах и астроцитах фермент PFKFB. Предшественники антиоксидантной (глутатионовой) системы нейрона (Глут) также поступают в него от астроцитов и участвуют в обезвреживании АФК, превращаясь из восстановленной формы (ГлутRed) в окисленную (ГлутOx).

Строгий контроль

Для точной настройки скорости гликолиза (высокой в астроцитах и относительно низкой — в нейронах) во всех клетках мозга работает регуляторный фермент 6-фосфофрукто-2-киназа/фруктозо-2,6-бисфосфатаза (PFKFB). Высокий уровень ферментативной активности PFKFB в астроцитах способствует высокой скорости в них гликолитических реакций. Однако что произойдет, если нейроны снизят скорость основного ПФП и, подобно астроцитам, наладят процессы гликолиза? Экспериментально показано: за этим последует катастрофа — гибель нейронов. Дело в том, что такое усиление гликолиза в нейронах ведет к сокращению образования фермента антиоксидантной системы — глутатиона (между прочим, единственного пептидного вещества, образующегося непосредственно в нейронах и спасающего их от окислительного стресса), усилению окислительного стресса и наконец к апоптотической гибели клетки. Таким образом, разделение энергетических путей оказывается процессом, строго приспособленным к повышению выхода энергии мозгом и одновременно очень консервативным с точки зрения возможности реализации в разных типах клеток.

Опасный «голод» мозга

Согласно наиболее популярной сейчас точке зрения, именно в изменении энергетического состояния мозга лежит причина (по крайней мере, одна из главных причин) судорожных состояний и гибели клеток в структурах мозга. В результате снижения энергообеспечения клеток мозга из-за травм, ишемии или опухоли под ударом оказываются в первую очередь системы регуляции тормозных процессов в нервной ткани. Как ни странно, именно тормозные процессы требуют от нейронов мобилизации энергетических затрат. Недостаток энергии приводит к неспособности клеток затормозить возбуждение и к постепенному распространению возбуждающей волны во все области мозга. Неконтролируемая постоянная активация клеток вызывает еще большее истощение их энергетических запасов и приводит к окислительному стрессу. В результате падения активности антиоксидантной защиты ниже критического уровня происходят необратимые изменения в клетках. Формируется замкнутая цепь губительных событий: судорожная активность вследствие развившегося дефицита энергии в одних структурах мозга вызывает новые эпизоды приступов. И получается, что, однажды начавшись, судороги постоянно порождают новые судороги.

В исследованиях механизмов развития эпилептической активности было установлено, что судорожные приступы развиваются в первую очередь при наследственных заболеваниях, нарушающих нормальный метаболизм энергии в мозге. Причем резкое снижение главного источника энергии — глюкозы — даже у людей, не страдающих эпилепсией, приводит к тяжелым судорожным припадкам. Аналогичный эффект наблюдается у людей, страдающих эпилепсией, после сна, когда концентрация глюкозы в крови резко падает из-за длительного перерыва в поступлении пищи, то есть примерно восьмичасового голода.

Разделяй и «процветай» Экономистами со времен А. Смита и А. Вебера было подмечено, что прогресс в развитии производительной силы от труда, искусства, умения или сообразительности — следствие разделения труда. Разделение труда в этом смысле является важнейшим и непременным условием прогрессивного развития экономики любого государства, любого общества. Этот принцип разделения «трудовых» обязанностей в полной мере можно отнести и к работе сложных биологических систем.

Эволюционно так сложилось, что принцип разделения функций клеток позволил «прокачать» каждую отдельную способность организма. Увеличивающаяся сложность и специализация функций в конце концов привели к потребности в их координировании и, как следствие, увеличению нагрузки на мозг. В результате нейроны полностью отказались от ведения «домашнего хозяйства» и увеличили объем полезной работы. А так как без домашней жизни и надежного тыла работать хорошо и долго не получается, постоянные хлопоты о состоянии нейронов перешли к астроцитам. Закрепление функций клеток произошло уже на уровне источников энергии. Отсутствие конкуренции за источники питания позволило астроцитам и нейронам сконцентрироваться на выполняемых ими функциях. В итоге получилось так здорово, что энергетических запасов стало хватать не только на координацию функций тела, обеспечивающих выживание, но и на «халтурку» в виде сознательной деятельности, сильно продвинувшей животных в эффективности их труда.

Источник: Биомолекула