Противоастенический препарат Стимол

Ю.П. Успенский, Ю.А. Фоминых

 

История создания препарата Стимол.

Уникальность химической структуры Стимола

  Мировая фармакологическая индустрия постоянно работает над созданием новых эффективных и безопасных лекарственных средств для терапии астении у больных в связи с частой встречаемостью данного патологического состояния среди населения, особенно его трудоспособного контингента, ограниченными возможностями использования известных противоастенических препаратов неспецифического действия. Еще в 80-е годы ХХ-века было известно, что существующие транквилизаторы бензодиазепинового ряда имеют существенные ограничения для применения, а существующие лекарственные средства из ряда психостимуляторов практически запрещены для широкого общемедицинского назначения. Истинно антиастенические препараты достаточно ограниченно представлены на отечественном фармацевтическом рынке, вследствие чего представляют особый интерес в плане перспектив их клинического применения. Таким образом, разработка новых лекарственных средств для терапии астенических расстройств, выявление механизмов действия, способных обойти известные негативные стороны у существующих неспецифических противоастенических препаратов, и успешная апробация являются актуальными задачами современного успешного фармакологического прогресса. По химической структуре препарат Стимол представляет собой цитруллина малат. Впервые в 1785г. малат был выделен шведским химиком Карлом Вильгельмом Шеле (Carl Wilhelm Scheele) из сока незрелых яблок. Данное химическое соединение является органическим, солью малеиновой кислоты. Малат является промежуточным продуктом цикла Кребса и глиоксилатного цикла. В чем значимость цикла Кребса для организма человека? Цикл Кребса (цикл трикарбоновых кислот, цитратный цикл) — это центральная часть общего пути катаболизма, циклический биохимический аэробный процесс, в ходе которого происходит превращение двух- и трёхуглеродных соединений, образующихся в качестве промежуточных продуктов в живых организмах при распаде углеводов, жиров и белков до углекислого газа. В результате данных биохимических реакций освобождённый водород направляется в цепь тканевого дыхания, где в дальнейшем окисляется до воды, принимая непосредственное участие в синтезе универсального источника энергии — АТФ. Цикл трикарбоновых кислот является ключевым этапом дыхания всех клеток, использующих кислород, центром пересечения множества метаболических путей в организме. Помимо значительной энергетической роли данному циклу также отводится существенная пластическая функция, то есть это важный источник молекул-предшественников, из которых в ходе других биохимических превращений синтезируются такие важные для жизнедеятельности клетки соединения как аминокислоты, углеводы, жирные кислоты и многие другие метаболиты. Другой составляющей препарата Стимол является химическое соединение цитруллин. Впервые цитруллин (лат. citrullus – арбуз) был выделен в 1930г. из арбуза, благодаря которому и получил свое название. Кожура арбуза (citrullus lanatus) представляет собой хороший натуральный источник цитруллина. По своей структуре данное химическое соединение является α-аминокислотой. Цитруллин является ключевым звеном в цикле мочевины, метаболическом пути, с помощью которого происходит выделение аммиака у млекопитающих. Цитруллин обеспечивает естественную выработку организмом незаменимой аминокислоты аргинина, начиная со второго часа после приема и в течение последующих 20 часов. В свою очередь аргинин стимулирует образование ряда гормонов, например инсулина, пролактина, глюкагона, гормона роста, и играет ключевую роль в гомеостазе уровня азота и аммиака. Доказано, что цитруллин также выводит молочную кислоту и аммиак, восстанавливает запасы АТФ и фосфоркреатина после физических тренировок (Wada M., 1930). Цитруллин является главным предшественником аминокислоты аргинина, необходимой для баланса ряда биохимических реакций в организме человека. С точки зрения фармакологии, Стимол можно рассматривать как адаптоген широкого спектра действия, повышающий адаптационно-компенсаторный потенциал организма в условиях патологического процесса или стрессовой нагрузки на организм. Таким образом, в отличие от большинства других известных антиастенических средств, являющихся преимущественно препаратами центрального типа действия, Стимол представляет собой комбинацию двух естественных метаболитов организма, действие которых направлено на коррекцию фундамента биохимических сдвигов при астеническом синдроме – энергетического метаболизма (Бурчинский С.Г., 2006). Уникальность химической структуры препарата является патогенетически обоснованной в лечении астенических расстройств у пациентов.

 

Механизм действия, фармакокинетические и фармакодинамические особенности препарата Стимол

  Справиться с астенией можно, сохранив энергообразование в клетке и ее детоксикационную функцию. Для этого предназначен препарат Стимол, который обладает уникальным действием на механизм астении благодаря двум своим компонентам – малату и цитруллину. Малат – дикарбоновая кислота, нормализующая работу цикла Кребса. Уменьшает уровень лактата в крови и тканях, предупреждает развитие молочнокислого ацидоза, способствует синтезу АТФ и является основным поставщиком энергии для метаболических процессов. Цитруллин - аминокислота, активирующая образование и выведение аммиачных соединений из организма. Играет важную роль в детоксикации, участвуя в орнитиновом цикле аммиака. Элиминация аммиака как ведущего агента в развитии печеночной энцефалопатии способствует как нормализации обменных процессов в паренхиме печени, так и восстановлению метаболического гомеостаза. Известно, что причиной многих патологических состояний является гипоксия, в основе которой лежит кислородное голодание тканей. Основное вещество для получения энергии – глюкоза. Цикл Кребса играет основную роль в снабжении клеток энергией. В норме наиболее энергетически выгодным является аэробный метаболизм глюкозы, в результате которого образуется 38 молекул АТФ. При недостатке кислорода в тканях накапливается большое количество молочной кислоты, что приводит к метаболическому ацидозу. Избыток молочной кислоты тормозит образование АТФ в цикле Кребса, снижает образование энергии, что ведет к замкнутому кругу: чем меньше кислорода, тем больше молочной кислоты, чем больше молочной кислоты, тем меньше ткани усваивают кислород. Способствует гипоксии тканей и нарушение белкового обмена, при котором накапливаются азотистые основания (аммиак). Высокие концентрации молочной кислоты и аммиака влияют на формирование возрастной патологии и вызывают более быстрое старение организма. В здоровом организме 50% молочной кислоты утилизируется печенью, превращаясь в глюкозу. При заболеваниях печени и метаболических интоксикациях нарушается связывание аммиака, что приводит к прямому нейротоксическому действию и нарушению работы цикла Кребса. Продукты метаболизма белков, циркулируя в крови, создают постоянный источник интоксикации в организме, что в первую очередь сказывается на работе ЦНС, клинически проявляясь астеническим синдромом. По фармакологическому действию Стимол можно отнести к группе антиоксидантов и адаптогенов, обладающих антигипоксическим, цребропротекторным и стресс-протективным свойствами. Стимол повышает резистентность организма к воздействию экстремальных факторов и кислородозависимым патологическим состояниям. Стимол является оригинальным зарегистрированным антиастеническим препаратом с уникальным спектром активности:

• коррекция мышечного ацидоза и повышенное производство энергии, приводящие к исчезновению чувства усталости, быстрому восстановлению организма;
• утилизация продуктов клеточного обмена, способствующая исчезновению судорог, болей и ригидности мышц, исчезновению усталости от различных нагрузок.

По результатам исследования фармакокинетики препарата Стимол установлено, что всасывание начинается менее чем за 0,33ч. Пик концентрации лекарственного средства в плазме Tmax = 0,83ч. Выведение из плазмы быстрое, происходит за 6ч. Метаболизм данного препарата клеточный. Оценка токсикологических характеристик Стимола показала, что препарат относится к малотоксичным. Препарат хорошо переносится в дозе вплоть до 15г. (Osowska S., Moinard C., Neveux N., Loi C., Cynober L., 2004).STINE Хорошо изученная фармакокинетика препарата, данные по его полувыведению обосновывают форму и режим дозирования при назначении. Стимол выпускается в виде саше с шипучим порошком, саше с жидкостью, ампул. Данное лекарственное средство не содержит в своем составе сахара, что важно для терапии астенических расстройств у пациентов с сахарным диабетом. Способ применения и дозы использования препарата следующие: взрослым по 1 пакетику 3 раза в день или по 1 ампуле 3 раза в день, детям старше 6 лет по 1 пакетику 2 раза в день или по 1 ампуле 2 раза в день. Рекомендуется принимать данное лекарственное средство во время еды. Содержимое пакетика необходимо развести в 100 мл. воды или подслащенного напитка. Длительность курса лечения составляет минимально 10-12 дней, максимально 4 недели. Противопоказаниями к назначению Стимола являются повышенная чувствительность к компонентам препарата, Язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, беременность, период лактации, детский возраст до 6 лет. Побочными эффектами при терапии Стимолом в редких случаях может быть дискомфорт в эпигастральной области. Показаниями к назначению Стимола являются:

• физическая астения;
• психическая астения;
• сексуальная астения;
• астения эндокринного происхождения;
• астения у спортсменов (повышает работоспособность, не являясь допингом; устраняет мышечные боли после интенсивных тренировок);
• постинфекционная астения;
• послеоперационная астения;
• астения пожилого возраста;
• астеновегетативный синдром при вегето-сосудистой дистонии;
• алкогольно-абстинентный синдром.

Кроме того, важно отметить, что препарат Стимол указан в Рекомендательном письме от Олимпийского комитета России, не является допингом по Листу запрещенных препаратов WADA (Всемирная антидопинговая организация). Таким образом, использование препарата Стимол является обоснованным, эффективным и безопасным для терапии астении, в том числе и у олимпийских спортсменов, несмотря на крайне высокий уровень ограничений и требований к лекарственным средствам, используемым в спортивной медицине.

 

Преимущества препарата Стимол в купировании астении перед противоастеническими средствами неспецифического действия

 

Спектр препаратов, использующихся для терапии синдромов, составляющих астеническое состояние, широк: типичные психостимуляторы, анксиолитики, ноотропы, антидепрессанты, адаптогены и многие другие лекарственные средства. Особенности применения, положительные и отрицательные стороны терапии антиастеническими средствами неспецифического действия представлены в предыдущей главе. Однако необходимо отметить, что все вышеперечисленные препараты купируют лишь отдельные составляющие части астенического состояния, вследствие чего не могут полностью устранить астеническое расстройство. Известно, что при астенических состояниях возникает снижение работоспособности, тревога, нарушение биохимического гомеостаза в организме человека и многие другие патологические изменения описанные ранее. Поскольку препарат Стимол положительно влияет на все проявления астении, благодаря уникальному составу восстанавливает метаболический гомеостаз в организме, данный препарат позиционируется как истинно антиастенический. Данный препарат патогенетически обоснованно способен положительно влиять и купировать все составляющие астенического синдрома и, следовательно, купировать астению у пациентов. Установленными преимуществами Стимола являются:

• гарантия соотношения польза/ риск;
•  специфическое действие на мышечное восстановление;
• хорошая переносимость;
• легкость применения;
• отсутствие нарушений сна;
• отсутствие серьезных побочных эффектов;
• отсутствие нарушений аппетита на фоне терапии;
• отсутствие синдрома отмены;
• отсутствие токсисических свойств у препарата;
• возможность использования у детей старше 6 лет;
• возможность использования в спортивной медицине.

Наличие всех вышеописанных характеристик является преимуществами антиастенического препарата Стимол перед противоастеническими средствами неспецифического действия.

 

Исследования клинической эффективности и безопасности препарата Стимол

 

Все клинические исследования препарата Стимол проводилось по специально разработанным протоколам в соответствии с современными стандартами GCP, разрешением Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской Федерации на проведение клинического исследования и одобрением Комитета по этике при Федеральном органе контроля, качества, эффективности и безопасности лекарственных средств. Был проведен целый ряд клинических исследований по изучению эффективности и безопасности Стимола при лечении астенических расстройств. Эти исследования полностью подтвердили фармакологические данные о наличии у препарата Стимол антиастенических свойств. Далее приведены результаты некоторых проведенных клинических исследований в зарубежных и отечественных ученых по изучению эффективности и безопасности Стимола при различных патологических состояниях, протекающих с астеническим состоянием. Важно отметить, что препарат Стимол проходил клинические исследования в педиатрии. Во Франции доктором Г. Леперком было проведено открытое исследование по оценке цитруллина малата при физической астении и анорексии у детей, страдающих хроническими заболеваниями при длительной госпитализации и в период выздоровления (инфекционные заболевания, хирургические операции или обострение хронического заболевания). В исследование было включено 30 детей, со средним возрастом 6 лет. На фоне терапии Стимолом были зарегистрированы значительное улучшение показателей излечения пациентов, нормализация аппетита, отличная переносимость препарата. Другое открытое клиническое исследование во Франции было проведено в 1978г. экспертом Р. Манде по оценке эффективности цитруллина малата при физической астении у детей, перенесших инфекционные и вирусные заболевания или после хирургического вмешательства. В данном исследовании приняли участие 15 детей со средним возрастом 8,8 лет. На фоне лечения были отмечены набор веса больных, возвращение аппетита, уменьшение показателей физической и психологической астении, положительные показания динамографа: максимальная мышечная сила, выносливость пациентов, улучшение показателей выздоровления. Таким образом, Стимол обоснованно является эффективным, безопасным препаратом в педиатрии и хорошо переносится пациентами детского возраста. Множество различных клинических исследований согласно «золотым стандартам GCP» - двойных слепых плацебоконтролируемых - было проведено на взрослых пациентах с астеническими расстройствами разного генеза. В 1978г. была проведена терапевтическая оценка цитруллина малата у взрослых пациентов, страдающих физической и психологической астенией в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании Ф. Коммандре во Франции. В исследовании участвовали 39 пациентов. Критериями оценки эффективности Стимола были набор веса пациентов, субъективная характеристика пациентов, улучшение показателей объективных тестов на утомляемость в ходе выполнения упражнений. По результатам проведенной работы были отмечены превосходная переносимость препарат Стимол, отсутствие бессонницы у пациентов. Двойное слепое исследование Стимола с использованием плацебо при лечении состояния физической слабости было проведено во Франции в 1982г. доктором А.Ф. Креффом на 40 пациентах, посещающие клинику для амбулаторных больных, жалующихся на физическую усталость. Средний возраст пациентов составил 39 лет. Был отмечен положительный эффект лекарственного средства на проявления астении у обследованных. Отечественными исследователями также проводились клинические исследования препарата Стимол в терапии астенических расстройств. В 1998г. в Центральном военном клиническом госпитале им. А.А.Вишневского д.м.н. В.П. Барсуковым изучалась эффективность Стимола у 15 пациентов при астеническом синдроме у пациентов с различными терапевтическими заболеваниями. На фоне терапии быстрее исчезли утомляемость, затруднение концентрации внимания, сонливость, головокружение, головные боли. При приеме Стимола побочные эффекты отмечены не были (Барсуков В.П., 1998). Эффективность использования Стимола у лиц с вегетативной дистонией в сочетании с артериальной гипотензией была исследована в 1999г. отечественными исследователями В.Ю. Окниным, А.В. Федотовой, А.М. Вейном на базе кафедры нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования, отдела патологии вегетативной нервной системы Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. Было обследовано 15 пациентов в возрасте от 27 до 45 лет (средний возраст составил 37,6 года) с психовегетативным синдромом. Пациенты хорошо переносили препарат. Побочных реакций зарегистрировано не было. На фоне использования Стимола отмечалось уменьшение жалоб пациентов, отсутствие снижения трудоспособности, быстрой утомляемости, вялость, утренней усталости, затруднение концентрации внимания (Окнин В.Ю., Федотова А.В., Вейн А.М., 1999). В 2000г. было выполнено клиническое исследование по оценке эффективности Стимола (в течение 2 недель в дозе 6 г/сут.) при невротических расстройствах, сопровождающихся выраженным психовегетативным компонентом. Препарат оказывал комплексный нормализующий эффект как на собственно астенические проявления, так и на психоэмоциональную и вегетативную сферы: субъективно улучшалось общее состояние, исчезало ощущение слабости, повышалась физическая и умственная работоспособность, стабилизировался эмоциональный фон, ослабевали симптомы тревоги, а у некоторых больных прекращались панические атаки, головокружение, сердцебиение, существенно редуцировались болевые синдромы (цефалгии, кардиалгии и др.), улучшался сон. Необходимо отметить, что Стимол не влиял на частоту сердечных сокращений и не вызывал изменений артериального давления (Федорова В.И., 2000; Бурчинский С.Г., 2006). Кроме того, Стимол проходил неоднократную апробацию в геронтологической практике. Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование цитруллин малата при физической и психологической астении у пожилых людей выполнил профессор Дж. Дауверчейн. В исследовании были включены 39 пациентов, средний возраст составил 78,2 лет. Критериями оценки эффективности проводимой терапии были общий уровень выраженности астении, ухудшенное общее состояние, анорексия, мышечная усталость, беспокойство. Улучшение показателей было достоверно выше в группе пациентов, получавших Стрезам. Все пациенты полностью прошли исследование, переносимость препарата была превосходной. Таким образом, препарат Стимол является эффективным, безопасным лекарственным средством для терапии астенических расстройств различного генеза как в педиатрии, так и среди взрослого и пожилого контингента пациентов. Лечение данным препаратом патогенетически обосновано, учитывая уникальный состав цитруллин малата. В свою очередь доказанное отсутствие значимых нежелательных явлений, принадлежности к стимуляторам способствует возможному использованию в спортивной медицине. Учитывая отсутствие у Стимола психотропного и анаболического действия, он с успехом используется с целью коррекции астении на почве физического переутомления у спортсменов, поскольку не является допингом.   Литература Барсуков В.П. Отчет об испытании препарата Стимол лаборатории “Biocodex” (Франция) в центральном военном клиническом госпитале им. А.А. Вишневского // ЦВКГ А.А. Вишневского. – 1998. – 5 с. Бурчинский С.Г. Фармакотерапевтическая коррекция энергетического метаболизма: кли-нические перспективы // Здоров’я України. - 2006. - № 3. – С. 2-3. Коробов А.Н. Отчет о влиянии стимола на адаптацию атлетов сборной команды России по триатлону во время УТС на Кипре // Федерация триатлона России. – 1998. – 6 с. Морозова О.Г. Применение малата цитруллина в терапии астенического синдрома у больных хронической церебральной ишемией // Новости Мед. Фарм. – 2006. – № 5. – С. 8. Надеждин А.В., Иванов А.И., Трофимкин Е.П. и др. Опыт применения Стимола (малата цитруллина) в составе комплексной терапии алкогольного абстинентного синдрома // Здоров’я України. – 2003. – № 18. – С. 35. Надеждин А.В., Иванов А.И., Трофимкин Е.П., Авдеев С.Н., Маршанова Г.П. Опыт применения «Стимола» (малата цитруллина) в составе комплексной терапии абстинентного синдрома // Отчет НИИ наркологии МЗ России. – 1998. – 7 с. Окнин В.Ю., Федотова А.В., Вейн А.М. Применение малата цитруллина (Стимола) у лиц с вегетативной дистонией в сочетании с артериальной гипотензией // Журнал невропатологии и психиатрии – 1999. – Т. 99, № 1. – С. 30-33. Приходько В.Ю. Стимол в лечении больных с мягкой артериальной гипертензией // Новости Мед. Фарм. – 2004. – № 13. – С. 14-15. Соколова Н.И., Владимирова Н.М., Темкина О.Е. и др. Влияние метаболической терапии на функциональное состояние у спортсменов // Новости Мед. Фарм. – 2005. – № 9. – С. 6. Федорова В.И. Вегетативные нарушения у лиц с астеническим синдромом и их коррекция малатом цитруллина // Журн. Невропатол. Психиат. – 2000. – Т. 100, № 4. – С. 32-36. Ярощак С.В. Патогенетическое обоснование применения препарата Стимол в комплексном лечении больных с острым панкреатитом // Новости Мед. Фарм. – 2005. – № 15. – С. 8. Callis A. Activity of citrulline malate on acid base balance and blood ammonia and amino acid levels // Drug. Res. – 1991. – v. 41. – P. 660-663. Osowska S., Moinard C., Neveux N., Loi C., Cynober L. Citrulline increases arginine pools and restores nitrogen balance after massive intestinal resection // Gut, 2004. – Vol. 53. – P. 1781-1786. Wada M. Über Citrullin, eine neue Aminosäure im Presssaft der Wassermelone, Citrullus vulgaris Schrad // Biochem. Zeit, 1930. – 224. – P. 420. Заключение Внимание! Как только Вы изучили лекцию нужно нажать клавишу f5.