Препарат олапариб зарегистрирован в США для лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутацией в генах гомологичной рекомбинации

Компании «АстраЗенека» и MSD (MSD в США и Канаде известна как Merck & Co. Inc.), головной офис в г. Кенилворт, штат Нью-Джерси, США, объявили, что препарат олапариб зарегистрирован в США для лечения пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРПЖ) с мутациями в генах, участвующих в репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR)⁶.

• Единственный ингибитор PARP, который улучшает общую выживаемость у больных раком предстательной железы с наличием мутаций генов BRCA1/2 или ATM по сравнению с энзалутамидом или абиратероном¹
• Приблизительно у 20‒30% мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы имеются мутации в генах гомологичной рекомбинации^2,3,4,5

Регистрация в Управлении по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) основывалась на результатах исследования III фазы PROfound, которые были опубликованы в The New England Journal of Medicine.

Рак предстательной железы является вторым по частоте онкологическим заболеванием у мужчин. Несмотря на увеличение числа доступных лекарственных средств для лечения мужчин с мКРРПЖ, показатель пятилетней выживаемости у пациентов с этим заболеванием остается низким. Мутации генов HRR встречаются приблизительно у 20–30 % пациентов с мКРРПЖ.

Маха Хуссейн (Maha Hussain), один из главных специалистов в исследовании PROfound и заместитель директора Многопрофильного онкологического центра
им. Роберта Х. Лурье Северо-Западного университета, заявил: «В эру персонализированной медицины прогресс в лечении рака предстательной железы отстает от других солидных опухолей. Я был очень рад узнать о регистрации препарата олапариб, благодаря которому в США появилась таргетная молекулярная терапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с мутациями генов HRR. Исследование PROfound было международным, и я хочу поблагодарить пациентов, членов их семей, исследователей и их команды, которые сделали это возможным».

Дейв Фредриксон (Dave Fredrickson), исполнительный вице-президент и руководитель подразделения онкологии в компании «АстраЗенека», сообщил: «Сегодня препарат олапариб впервые зарегистрирован для лечения рака предстательной железы. В исследовании PROfound препарат олапариб более чем в два раза увеличивал медиану выживаемости без рентгенографического прогрессирования, и это единственный ингибитор PARP, который улучшает общую выживаемость у мужчин с мутациями генов BRCA или ATM по сравнению с энзалутамидом или абиратероном. Эти результаты подтверждают, что генетическое тестирование на наличие мутаций HRR должно быть решающим этапом в диагностике и выборе вариантов лечения мужчин с распространенным раком предстательной железы».

Рой Бейнс (Roy Baynes), первый вице-президент и руководитель международного отдела клинических разработок, главный медицинский специалист научно-исследовательских лабораторий MSD, заявил: «Препарат олапариб является единственным ингибитором PARP, зарегистрированным по результатам исследования III фазы, для применения у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с мутациями генов HRR. Факт регистрации подчеркивает значимость генетического тестирования при выборе вариантов лечения для этих пациентов. Мы гордимся совместной работой с компанией «АстраЗенека» для достижения нашей общей цели по улучшению результатов лечения».

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без рентгенографического прогрессирования (рВБП) у мужчин с мутациями в генах BRCA1/2 или ATM, которые относятся к мутациям генов HRR. Результаты показали, что препарат олапариб снижает риск прогрессирования заболевания или летального исхода на 66 % (что эквивалентно отношению рисков 0,34; р < 0,0001) и увеличивает медиану рВБП до 7,4 месяца по сравнению с 3,6 месяца на фоне применения энзалутамида или абиратерона.

Препарат олапариб также показал преимущество в отношении рВБП в общей исследуемой группе пациентов с мутациями в генах HRR, что являлось основной вторичной конечной точкой, а именно снижение риска прогрессирования заболевания или летального исхода на 51% (что эквивалентно отношению рисков 0,49; р < 0,0001) и увеличение медианы рВБП до 5,8 месяца по сравнению с 3,5 месяца на фоне применения энзалутамида или абиратерона.

Дополнительные результаты исследования PROfound, объявленные 24 апреля 2020 года, показали статистически достоверное и клинически значимое улучшение общей выживаемости (ОВ) — основной вторичной конечной точки — на фоне терапии препаратом олапариб по сравнению с энзалутамидом или абиратероном у мужчин с мКРРПЖ и наличием мутаций генов BRCA1/2 или АТМ. Результаты показали, что олапариб снижает риск летального исхода на 31% (что эквивалентно отношению рисков 0,69; р = 0,0175) и увеличивает медиану ОВ до 19,0 месяцев по сравнению с 14,6 месяца на фоне применения энзалутамида или абиратерона.

Полностью показание к применению сформулировано следующим образом: «для лечения взрослых пациентов с мКРРПЖ с патогенными или предположительно патогенными герминальными или соматическими мутациями генов HRR при прогрессировании после терапии первой линии энзалутамидом или абиратероном». Отбор пациентов для данного лечения должен осуществляться на основании результатов  проведения сопутствующего диагностического теста, одобренного FDA для препарата олапариб.

Заявки на регистрацию препарата олапариб в качестве терапии для мужчин с мКРРПЖ и мутациями генов HRR в настоящее время находятся на стадии рассмотрения в ЕС, РФ и других регионах.

Компании «АстраЗенека» и MSD проводят дополнительные исследования препарата олапариб в рамках лечения метастатического рака предстательной железы, в том числе продолжающееся исследование III фазы PROpel, в котором сравнивается терапия первой линии препаратом олапариб в комбинации с абиратерона ацетатом и монотерапия абиратерона ацетатом у пациентов с мКРРПЖ.

Метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы

Рак предстательной железы — это второй по распространенности тип рака у мужчин, связанный с высокой смертностью. Согласно оценкам, количество новых случаев данного заболевания во всем мире в 2018 г. составило 1,3 миллиона⁷ (в РФ – 42 518 новых случаев)⁸. Рак предстательной железы часто развивается под действием мужских половых гормонов, называемых андрогенами, включая тестостерон⁹. мКРРПЖ диагностируют в случае, когда злокачественная опухоль предстательной железы растет и поражает другие органы, несмотря на применение антиандрогенной терапии, блокирующей действие мужских половых гормонов⁹. Приблизительно у 10–20% мужчин с распространенным раком предстательной железы в течение 5 лет развивается КРРПЖ, причем не менее чем у 84 % таких пациентов на момент постановки диагноза КРРПЖ обнаруживаются метастазы¹⁰. У 33 % мужчин с отсутствием метастазов при постановке диагноза КРРПЖ последние с высокой степенью вероятности развиваются в течение 2 лет¹⁰. Несмотря на увеличение числа доступных лекарственных средств для лечения мужчин с мКРРПЖ, показатель пятилетней выживаемости остается низким¹⁰.

Мутации генов HRR

Мутации генов, задействованных в репарации путем гомологичной рекомбинации (HRR), встречаются примерно у 20–30% пациентов с мКРРПЖ¹¹. Гены HRR позволяют точно восстанавливать поврежденную ДНК в нормальных клетках^12,13. При дефекте генов HRR поврежденная ДНК не может восстанавливаться, что может приводить к гибели здоровых клеток¹³. В опухолевых клетках мутация генов HRR приводит к аномальному росту клеток¹³. HRR является хорошо изученной мишенью для ингибиторов PARP, таких как препарат олапариб. Ингибиторы PARP блокируют механизм репарации поврежденных участков ДНК посредством захвата ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК. Это приводит к остановке репликационной вилки и возникновению двунитевых разрывов ДНК, что, в свою очередь, вызывает гибель опухолевых клеток¹³.

Об исследовании PROfound

Исследование PROfound — это проспективное многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы по оценке эффективности и безопасности лекарственного препарата олапариб в сравнении с продолжением терапии энзалутамидом или абиратероном в популяции пациентов с мКРРПЖ, у которых отмечалось прогрессирование заболевания после предшествующего лечения новыми гормональными препаратами (абиратероном или энзалутамидом) и были выявлены мутации в генах BRCA1/2, ATM или в одном из 12 других генов, участвующих в репарации ДНК посредством гомологичной рекомбинации.

Исследование было проведено с целью анализа данных в двух когортах пациентов с мутациями генов HRR: первичную конечную точку (рВБП) оценивали у участников с мутациями BRCA1/2 или ATM, а затем, в случае, если клинические преимущества олапариба подтверждались, проводили формальный анализ данных во всей исследуемой популяции пациентов с мутациями генов HRR (BRCA1/2, ATM, CDK12 и 11 других генов HRR), что являлось ключевой вторичной конечной точкой.

В США отбор пациентов для лечения препаратом олапариб осуществляется по результатам обследования с применением следующих тест-систем, утвержденных FDA:

• FoundationOne CDX: для выявления пациентов с изменениями в генах HRR в ткани опухоли предстательной железы. FoundationOne является зарегистрированным товарным знаком компании Foundation Medicine, Inc.
• BRACAnalysis CDX: тест зародышевой линии для выявления пациентов с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Компания Myriad Genetics, Inc. владеет товарным знаком BRACAnalysis CDX и использует его в коммерческих целях.

О препарате олапариб

Олапариб — это первый зарегистрированный ингибитор PARP и первый таргетный препарат, блокирующий ответ на повреждение ДНК в клетках/опухолях с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, например, при мутациях в генах BRCA1 и/или BRCA2. Подавление PARP под действием препарата олапариб приводит к захвату ферментов PARP, связанных с однонитевыми разрывами ДНК, остановке репликативной вилки, возникновению двунитевых разрывов ДНК и гибели опухолевых клеток. Действие препарата олапариб изучается на нескольких типах PARP-зависимых опухолей с дефектами и несостоятельностью механизмов ответа на повреждение ДНК.

В настоящее время препарат Линпарза (олапариб) зарегистрирован в Российской Федерации по показаниям:

В качестве монотерапии рака яичников:

• Поддерживающая монотерапия впервые выявленного распространенного эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с мутациями в генах BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию первой линии;
• Поддерживающая монотерапия платиночувствительного рецидива эпителиального рака яичников, рака маточной трубы или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащую химиотерапию.

В качестве монотерапии рака молочной железы:

• Метастатический HER2-негативный рак молочной железы у взрослых пациентов с герминальными мутациями в генах BRCA, ранее получавших неоадъювантную или адъювантную химиотерапию либо химиотерапию по поводу метастатического заболевания.

Компания «АстраЗенека» не рекомендует назначение олапариба вне рамок зарегистрированной инструкции по применению.

Препарат олапариб, который разрабатывается и поставляется на рынок совместно компаниями «АстраЗенека» и MSD, к настоящему моменту применялся для лечения свыше 30 000 пациентов во всем мире. Препарат олапариб исследуется в рамках самой обширной программы клинических исследований среди всех ингибиторов PARP. В ходе постоянной совместной работы компании «АстраЗенека» и MSD изучают влияние препарата на различные типы PARP-зависимых опухолей при применении в монотерапии и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Препарат олапариб составляет основу линейки потенциальных новых лекарственных препаратов компании «АстраЗенека», таргетно блокирующих механизмы ответа на повреждение ДНК в опухолевых клетках.

---

Список литературы

1. de Bono, J. et al. Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. N. Engl. J. Med. NEJMoa1911440 (2020) doi:10.1056/NEJMoa1911440
2. Abida W, et al. JCO Precis Oncol. 2017;
3. Castro E, et al. Eur Urol. 2015;68:186–193;
4. Castro E, et al. J Clin Oncol. 2013;31:1748–1757; Na R, et al. Eur Urol. 2017;71:740–747
5. Robinson D et al. Cell 2015;161:1215–28; 3. Albala DM. Rev Urol 2017;19:200-202.
6. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer (доступен на 25.05.2020)
7. Bray et al. (2018). Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians, 68(6), pp.394-424.
8. Злокачественные Новообразования В России В 2018 Году (Заболеваемость И Смертность). Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой (МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2019).
9. Cancer.Net. (2019). Treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer. www.cancer.net/research-and-advocacy/asco-care-and-treatment-recommendations-patients/treatment-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer [По состоянию на: ноябрь 2019 г.].
10. Kirby, M., 2011. Characterising the castration-resistant prostate cancer population: a systematic review. International Journal of Clinical Practice, 65(11), pp.1180-1192.
11. Mateo, J, et al (2015). DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer. New England Journal of Medicine, 373(18), pp.1697 - 1708.
12. Li et al. (2008). Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance. Cell Research, 18(1), pp.99-113.
13. Ledermann et al. (2016). Homologous recombination deficiency and ovarian cancer. European Journal of Cancer, 60, pp.49-58.