Практические аспекты ПУР: опыт российского фармпроизводителя

Как мы выбираем лекарственный препарат? По назначению, дозировке и цене. Но еще, сравнивая различные предложения, мы стараемся посмотреть, а какие же противопоказания и побочные действия имеет тот или иной продукт, как он взаимодействует с другими лекарствами, которые мы принимаем. Эта информация содержится в инструкции каждого лекарственного препарата. И появляется она там в том числе в результате работы фармпроизводителя по фармаконадзору.

^{vectorfusionart / stock.adobe.com}

За выявление, оценку, понимание и предотвращение нежелательных последствий применения лекарственных препаратов в компании-производителе отвечает служба фармаконадзора. И одним из активнейших инструментов, позволяющих ей гибко реагировать на вероятность неблагоприятных эффектов применения лекарственных препаратов, является план управления рисками (ПУР). Что это такое, какие особенности следует учитывать при составлении ПУР в зависимости от вида выпускаемой фармзаводом продукции, какие инструменты и современные технологии могут помочь в минимизации рисков, мы постарались разобраться на примере работы отдела фармаконадзора российской биотехнологической компании полного цикла «ПСК Фарма».

Что такое ПУР и нужен ли он на каждый лекарственный препарат?

ПУР — это ключевой документ фармаконадзора, который позволяет держателю регистрационного удостоверения (разработчику, производителю лекарственного препарата) документально подтверждать обеспечение постоянного контроля над рисками при применении препаратов путем планирования деятельности. План управления рисками, или как его еще кратко называют ПУР, это активный инструмент, позволяющий гибко реагировать на вероятность неблагоприятных эффектов. Он не статичен, а «живет» вместе с лекарственным препаратом. Для надлежащей минимизации риска с учетом имеющихся в портфеле «ПСК Фарма» препаратов, преимущественно рецептурных, ПУР разрабатывается практически на каждый препарат. С точки зрения законодательства, в соответствии с вступившим в силу 6 декабря 2022 г. Решением Совета Евразийской экономической комиссии от 19.05.2022 № 81 «О внесении изменений в Правила надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза», если препарат регистрируется по правилам ЕАЭС и/или в рамках приведения регистрационного досье в соответствие с требованиями ЕАЭС, ПУР нужен также практически всегда. Исключения сделаны только при приведении регистрационного досье гомеопатических, растительных и хорошо изученных лекарственных препаратов в соответствие с требованиями ЕАЭС.

На этапе регистрации препарата в составе регистрационного досье в ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России подается первая версия ПУР, так называемый дорегистрационный ПУР. После того, как лекарственный препарат зарегистрируют, ПУР остается «жить» в регистрационном досье. Пострегистрационный ПУР держатель регистрационного удостоверения может предоставить самостоятельно при выявлении новых рисков, изменении в мероприятиях по изучению рисков и в мерах минимизации рисков, или же ПУР может запросить Росздравнадзор. Таким образом, пострегистрационный ПУР и пострегистрационный этап связаны с анализом всех поступающих нежелательных реакций на предмет наличия нового риска. То есть потребитель (пациент или врач), заполняя форму-сообщение о нежелательной реакции, может быть уверен, что его обращение получит не только служба фармаконадзора компании-производителя лекарственного препарата, но и зафиксирует Росздравнадзор, и при необходимости будут приняты соответствующие меры по минимизации рисков для пациента.   

«Если раскладывать это на примерах, то возьмем известный всем противоязвенный препарат омепразол, о котором мы знаем практически все – у этого препарата известны все риски, он давно на рынке и на сегодняшний день пострегистрационный ПУР для него не нужен, т.к. все риски хорошо управляются, мы их все изучили, все про них знаем, минимизировали. Но фармаконадзор не стоит на месте, данные по безопасности непрерывно собираются и анализируются по всему миру, и даже на изученные препараты может появиться новый риск и потребуется его минимизировать. В таких случаях как раз и требуется разработка ПУР», — поясняют специалисты фармаконадзора «ПСК Фарма».

Когда «ПСК Фарма» регистрировала лекарственные препараты, эксперты ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России запрашивали ПУРы, руководствуясь Решением Совета ЕЭК от 03.11.2016 № 78 «О Правилах регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения». Хотя по большей части препаратов на тот момент по GVP наличие пострегистрационных ПУРов не требовалось. Здесь важно помнить, что у эксперта всегда есть право запросить ПУР.

Если же речь идет о биопрепаратах, у них особый фармаконадзор, он более тщательный, и там ПУРы нужны тоже обязательно. Такой подход существовал и до новой редакции GVP, вступившей в силу 6 декабря. На такие препараты в портфеле «ПСК Фарма» ПУРы были созданы и активно поддерживаются.

Резюмируя, можно сказать, что ПУР нужен практически в 90% случаев, так как риски при применении лекарственного препарата должны управляться надлежащим образом и надо стремиться к тому, чтобы предотвратить и идентифицировать все риски при применении препаратов.

Почему такое пристальное внимание к дженерикам?

Сложность состоит в том, что для дженериков сейчас практически негде брать информацию по референтному лекарственному препарату. По требованиям ЕАЭС на портале должно быть выложено резюме ПУР на референтный препарат. Но какая-то страна выкладывает информацию, какая-то нет, поэтому специалисты фармаконадзора все чаще сталкиваются с тем, что им негде брать референтную информацию для определения рисков.

В отношении воспроизведенных препаратов предполагается, что риски будут соответствовать рискам референтного препарата (они описываются в спецификации по безопасности, которая является частью ПУР) или рискам других воспроизведенных препаратов, где имеется одобренная спецификация безопасности.

«Когда эти данные отсутствуют, то смотрим европейские требования, ищем и собираем информацию в иных источниках. То есть, основываясь на своем экспертном мнении, определяем риски сами, с учетом особенностей нашего препарата», - рассказали нам в «ПСК Фарма».

Когда нет референтной информации – очень сложно определить, что должно быть написано в ПУР. По факту при регистрации должен быть кусок ПУРа, где специалисты фармаконадзора должны дублировать референт.

Еще одна сложность, с которой может столкнуться специалист по фармаконадзору — это внедрение и реализация мер минимизации рисков. Понятно, когда риски есть, их нужно как-то минимизировать. Но в разных странах и даже регионах есть отличия в системе здравоохранения. Например, врач перед назначением в Европе Микафунгина противогрибкового препарата должен взять контрольный лист и пройтись по нему: у пациента нет гепатита – можно назначать, у пациента все в порядке с почками – можно назначать и т.д. То есть он как бы себя проверяет дополнительно. Да, эти противопоказания и так есть в инструкции, но бывают риски, которые врач может упустить и случится перевес в балансе «польза – риск» в сторону последнего, что может привести к самым печальным последствиям для пациента. В России специфика такая, что врач скорее всего проигнорирует контрольный лист и не будет его заполнять просто потому, что у него нет на это времени.

Таким образом, сегодня при составлении ПУРов на дженерики фармаконадзор сталкивается с отсутствием референтной информации и с вопросами мер минимизации рисков, обусловленных разными системами здравоохранения, проблемой распространения и информирования пациентов и специалистов системы здравоохранения.

Сколько в среднем требуется времени на разработку плана по управлению рисками? И как долго «живет» ПУР?

Разработка ПУР в «ПСК Фарма» в среднем занимает около одной — двух недель. Три – если это сложный генно-инженерный биотехнологический препарат.

Что касается, «жизни» ПУРа, его первая версия готовится на этапе регистрации лекарственного препарата. Вместе с этим препаратом ПУР «живет». Как правило, не может быть такого, что одну версию ПУР сделали и забыли. Фармаконадзор работает по всему миру, и из всех баз данных собирается информация по разным действующим веществам, соответственно, если выявляется новый риск, то необходимо актуализировать ПУР. «Или же мы понимаем, что информация в инструкции по медицинском применении является недостаточной для надлежащего управления риском. Например, есть препарат Роаккутан, который строго противопоказан при беременности. Для этого разработана целая программа по предотвращению беременности – если его выпьет девушка детородного возраста и забеременеет, у ребенка будет аномалия развития. Это очень критично, потому разработаны и реализованы соответствующие дополнительные меры минимизации риска», — приводят примеры в «ПСК Фарма».

Итак, ПУР живет на протяжении всего жизненного цикла препарата, поскольку на любом этапе может быть выявлен новый риск или могут потребоваться новые меры его минимизации.

Все знают про нежелательные явления, нежелательные реакции, а ПУР, как мы поняли, - программа, план управления рисками возникновения такой реакции. Если у пациента при приеме лекарственного препарата возникнет не описанная в инструкции реакция, это станет сигналом для изменения ПУР?

«Есть несколько уровней информации по безопасности. Нежелательная реакция: например, врач сообщает, что у пациента что-то случилось – допустим не сильная головная боль, причем в Инструкции по медицинскому применению этого препарата есть информация о том, что головная боль может развиться. Если таких сообщений станет поступать много от разных пациентов, или, например, пациенты начнут жаловаться на сильную головную боль, мешающую нормальной жизни, то это скажется на их приверженности к назначенной терапии, приведет к снижению качества их жизни – они могут отказаться от приема необходимого им препарата. То есть уже от нежелательной реакции мы перемещаемся на уровень сигнала, а затем, при наличии достаточных доказательств и экспертной оценки, на уровень риска, с которым должны работать именно в рамках ПУР.

В том случае, когда у пациента возникает, например, серьезное обширное кровотечение, не описанное в инструкции по медицинскому применению, или его госпитализируют с угрозой жизни, это со 100% вероятностью порождает для нас сигнал, который мы оцениваем, классифицируем как риск, требующий минимизации и разработки ПУРа.

С риском обязательно нужно что-то делать, он не может быть сам по себе — его нужно минимизировать, иначе соотношение «польза – риск» нарушится. А наша ключевая цель – польза от приема препарата должна превышать риски», — рассказывают сотрудники фармаконадзора «ПСК Фарма».

Важно сказать, что при отнесении информации к тому или иному уровню специалисты фармаконадзора всегда «ходят» по тонкой грани, каждый случай требует индивидуальной оценки, необходимо одновременно учитывать множество факторов.

Даже один и тот же риск при применении одного и того же препарата у разных пациентов может быть расценен по-разному. Здесь важна оценка причинно-следственной связи развития нежелательной реакции и приема препарата.

Например, развитие сердечной недостаточности при приеме препарата Х у взрослого мужчины старше 65 лет с имеющимися факторами риска (повышенная масса тела, вредные привычки (курение, алкоголь) и проч.) и развитие сердечной недостаточности при приеме препарата Х у здорового ребенка 7 лет. Во втором случае есть больше оснований полагать, что виноват препарата, чем в первом. «Мы видим, как минимум 3 фактора риска развития сердечной недостаточности у взрослого мужчины, т.е. и без приема препарата Х у пациента могла развиться сердечная недостаточность. А вот развитие такой нежелательной реакции у здорового ребенка это уже повод для формирования сигнала, оценки риска и разработка специальных мер по минимизации этого риска», — приводят пример в «ПСК Фарма».

В данном случае ПУР как раз и позволяет управлять рисками при применении лекарственного препарата. При появлении новой информации, она собирается, изучается, анализируется и управляется. 

Вопросы фармаконадзора находятся в ведении Росздравнадзора, который инициирует обучающие мероприятия, где эксперты разбирают практические кейсы, дают рекомендации, как поступать в конкретных случаях. Мы знаем, что уполномоченное лицо по фармаконадзору «ПСК Фарма» приглашают на такие мероприятия в качестве спикера. Это потому, что планы управления рисками в «ПСК Фарма» на высоком уровне или в компании применяются какие-то новые подходы?

«Наверное, экспертам нравится наш подход к мерам минимизации рисков, что мы делаем для этого, не ограничиваясь только стандартными формами. Мы используем многогранный подход к мерам минимизации рисков — берем на вооружение лучшие технологии, которые сегодня предлагает ИИ, задействуем самые разнообразные каналы для общения и помощи пациентам. Например, для удобства и врачей, и пациентов разработали обучающие ролики по использованию ингаляторов. Данные материалы располагаются на сайте, YouTube- и telegram-каналах компании. Эти видео — дополнительные меры минимизации риска ошибок при использовании ингаляторов», — полагает команда «ПСК Фарма»

В портфеле «ПСК Фарма» значительную долю составляют ингаляционные препараты — компания второй год подряд занимает первое место среди поставщиков препаратов от астмы и ХОБЛ на отечественном рынке. У этой группы препаратов есть особенность — от правильности их приема, проведения ингаляции зависит эффективность терапии и вероятность развития нежелательных реакций. Как пациенту проще понять, что ему и как делать? Нужно научить его. Это должен делать врач, но врачи этого в 80% случаях не делают в силу высокой нагрузки и колоссального потока пациентов. Где информацию брать пациентам? Из инструкции? Они ее прочитают, но этого недостаточно.

Основываясь на экспертном мнении, в «ПСК Фарма» пришли к тому, что следует ввести такую меру минимизации в виде видеоинструкций, как делать ингаляцию. Сняли видео для капсульных и аэрозольных ингаляторов, показали экспертам – им понравилось, они одобрили. Это все было в рамках ПУРа.

«В данном случае мы как держатель регистрационного удостоверения на препарат-дженерик, основываясь на своем экспертном мнении, можем выявить новый риск, отличный от оригинального и ввести свои меры минимизации риска. Так, мы выявили риск о развитии недостаточной эффективности лечения или нежелательных реакций при неправильном использовании ингалятора и разработали соответствующие меры минимизации рисков в виде видеоинструкции. Надеемся, что пациентам они помогут и будут способствовать скорейшему возврату к нормальному, привычному ритму жизни», — поясняют в службе фармаконадзора «ПСК Фарма».