Можно ли определить «защитную концентрацию антител»

29 сентября 2021

Какое количество антител является достаточным для защиты от инфекции коронавирусом, от заболевания с симптомами, от тяжелого заболевания? Корреляты защиты — концентрации антител в сыворотке крови, ассоциированные с защитной эффективность вакцины. Возможно ли таким способом определить опасность для конкретного человека? Нельзя сказать «с таким уровнем антител ты никогда не заболеешь», но некоторые оценки провести можно.

Что такое коррелят защиты

Почему одни делают количественные анализы на антитела после вакцинации, а другие настаивают, что это пустая трата времени и денег? Коррелят защиты — некий маркер иммунного ответа, сравнительно легко измеримый, как, например, содержание в сыворотке крови антител к белкам патогена, и при этом надежно ассоциированный с уровнем защиты, который дают вакцина или иммунитет после болезни. Больше антител — меньше вероятность заболеть. Конечно, иммунный ответ многогранен, защита определяется не только гуморальным (антительным) ответом, но и клеточным. Однако клеточный иммунный ответ, как правило, тесно связан с гуморальным.

Зачем нужны корреляты защиты? Прежде всего, они должны помочь предсказывать защитную эффективность новых вакцин, причем до начала массового производства и массовой вакцинации, а также старых вакцин — в новой эпидемиологической ситуации, например, при появлении нового штамма. Если антитела количественно измерены у значительного количества людей, это может дать более точную информацию о том, насколько защищено население в целом.

Многим хочется, чтобы защитный коррелят давал точный прогноз для конкретного человека: «у меня столько-то антител, значит, вероятность заболеть COVID-19 для меня такая-то». Возможно ли это?

В настоящее время регулирующие органы всех стран считают, что тесты на антитела не должны использоваться для оценки уровня иммунитета или защиты человека от COVID-19. Решение о вакцинации и ревакцинации следует принимать, исходя из времени после первой вакцинации или болезни. «В настоящий момент не существует утвержденного маркера (определённого защитного уровня антител). Работы по выработке такого параметра находятся в стадии исследований и пока не приняты, в том числе ВОЗ» (Временные методические рекомендации Минздрава РФ «Порядок проведения вакцинации взрослого населения против COVID-19»). Наше регуляторы сейчас рекомендуют проводить повторную вакцинацию через 6 месяцев после перенесенного заболевания или вакцинации («экстренная вакцинация»), впоследствии она будет проводиться в плановом режиме раз в год («рутинная вакцинация»). При этом документ призывает «принимать к сведению, что согласно международным и российским исследованиям устойчивый гуморальный и клеточный иммунный ответ у лиц, переболевших новой коронавирусной инфекцией, сохраняется в течение в среднем 6 месяцев (…) с постепенным его угасанием к 9–12 месяцам». Таким образом, в принципе никто не отрицает связи между уровнем антител и уровнем защиты.

Как поставить вопрос

Но все-таки, почему так трудно численно определить корреляты защиты? Этому есть несколько причин. Вероятность заболеть зависит не только от концентрации антител в крови человека, но прежде всего от эпидемиологической ситуации в том месте, где он живет. От того, насколько быстро распространяется вирус (в том числе от поведения сограждан: ношения масок, дистанцирования и т.п.), от личных обстоятельств (например, должен ли человек регулярно контактировать с большим количеством людей или может этого избежать). Поэтому защитная эффективность оценивается как относительная величина — на сколько процентов снижается заболеваемость в группе вакцинированных (переболевших) по сравнению с теми, кто еще не контактировал с вирусными антигенами и ведет аналогичный образ жизни.

Вычислять эту относительную величину (с таким титром, как у вас, вероятность заболеть COVID-19 снижена на 90%, а с таким, как у вас, — всего на 10%) тоже не так просто.

  • Во-первых, именно потому, концентрация антител со временем снижается. Это нормально, у человека сохраняются клетки памяти, и при новой встрече с патогеном иммунный ответ разовьется быстрее. Однако при этом снижается защита от инфекции: люди, возможно, быстрее выздоравливают, но все же болеют. Пример Израиля и других стран — пионеров вакцинации показал, что даже для эффективной вакцины после шести месяцев снижение может стать критическим, требуется ревакцинация, после которой жизнь снова налаживается.
  • Во-вторых, появляются новые штаммы. Мы убедились, что дельта — более агрессивный вариант коронавируса, чем уханьский, так что уровень антител, защищающий против него, должен быть выше.
  • В-третьих, вакцины неодинаковы. Даже две вакцины на основе одного и того же аденовируса или две мРНК-вакцины различаются по характеристикам иммунного ответа. А если мы используем в качестве коррелята защиты концентрацию антител, то игнорируем все другие иммунные механизмы. Поэтому концентрация антител, защищающая от инфекции, для каждой вакцины своя: данные, полученные для одной вакцины, нельзя переносить на другую.
  • В-четвертых, необходимо понимать, какие антитела мы определяем. Журнал Nature Medicine еще 8 июля 2021 года опубликовал1 статью Флориана Крамера (Школа медицины Икана в Маунт-Синай) под названием «Срочно необходимы корреляты защиты для вакцин против SARS-CoV-2». Как подчеркивает Крамер, коррелят может быть немеханистическим — то есть мы измеряем иммунный маркер, который сам не обеспечивает защиту, но ассоциирован с каким-то другим фактором, который ее обеспечивает.

Механистический коррелят защиты в нашем случае — это нейтрализующие антитела к коронавирусу, то есть такие, которые препятствуют проникновению вируса в клетку. Массовое тестирование на нейтрализующие антитела, с выращиванием клеток и заражением их вирусами или псевдовирусами, пока не по карману даже очень обеспеченной стране. Как правило, определяют антитела, связывающие вирусные белки, в первую очередь S-белок коронавируса. Или тример этого белка, или его фрагменты (например, рецепторсвязывающий домен). Результаты различных коммерческих тестов распоряжением ВОЗ привели к единому стандарту — BAU (binding antibody units), и это хотя бы позволяет сравнивать результаты, полученные различными тест-системами. (Хотя тут есть нюансы2.) Нейтрализующие антитела — это антитела к S-белку. Однако не все антитела к S-белку — нейтрализующие, особенно когда в тест-системе используется S-белок старого штамма, а в популяции циркулирует новый. Поэтому антитела к S-белку, которые измеряют у себя в крови неравнодушные вакцинированные, — хороший маркер защиты, но все-таки не сама защита.

Таким образом, определить защитную эффективность конкретного уровня антител можно. Но имеет смысл говорить о «защитной эффективности в ближайшие полгода или три месяца, в известной эпидемиологической ситуации», а не о «защитной эффективности вообще».

На сколько процентов защищает вакцина

Подходы к сравнению эффективности разных вакцин делались еще летом. Флориан Крамер назвал их «первым и важным шагом к корреляту защиты».

В одном из таких исследований австралийские ученые под руководством Майлза Давенпорта ввели для оценки эффективности понятие нормализованного среднего уровня нейтрализующих антител — отношение среднего титра нейтрализующих антител у вакцинированных к среднему титру выздоровевших от COVID-19, полученному тем же методом в том же исследовании. Иначе говоря, нормализированный средний уровень нАТ — коэффициент, на который нужно умножить уровень нАт выздоравливающих, чтобы получить уровень нАт после той или иной вакцины. Cуществует четкая нелинейная зависимость между этим показателем и защитной эффективностью вакцины  (см. рисунок). Самым низким он оказался у CoronaVac от китайской компании Sinovac, самым высоким — у мРНК-вакцин, субъединичной вакцины от Novavax и, что приятно, довольно высок он у «Спутника V».

Авторы второй статьи, опубликованной3 в журнале Vaccine, оценили, как ассоциированы защитная эффективность и титры антител — причем не только нейтрализующих, как в предыдущей работе, но и связывающих (та же статья на medRxiv4). Сделано это было для семи вакцин, по которым имелось достаточно данных к тому моменту (статья была опубликована в марте) — Pfizer, Moderna, «Спутник V», AstraZeneca, Sinovac, Novavax и Janssen. Титры антител, как и в предыдущем исследовании, откалибровали по титрам переболевших, результаты получили аналогичные (см. рисунок 1 в статье). В частности, для «Спутника V» отношение среднего геометрического титра связывающих антител у вакцинированных к тому же значению у переболевших превышало 5, а защитная эффективность превышала 90%, правда, выборка была относительно небольшой.

Но эти исследования все еще дают недостаточно информации для тех, кто желает оценить собственную защищенность. «Более надежный порог защиты, основанный на данных отдельных людей, а не на объединенных данных об эффективности, может быть получен на основе случаев заболевания [у вакцинированных] в фазе 3 клинических исследований и обсервационных исследованиях», — отмечает Крамер. Иначе говоря, если собрать данные о титрах антител у множества переболевших и привитых, а также данные о том, кто из них и когда заболел — вопрос о корреляте защиты станет яснее.

Такие работы тоже проводились. В исследовании5, впервые размещенном на medRxiv 11 августа, сравнили уровни антител у немногочисленных заболевших после вакцинации участников клинического испытания mRNA-1273 (Moderna) с уровнями контрольной группы, у которых не был диагностирован COVID-19.

У участников измеряли антитела на первый день (первая доза), 29-й день (вторая доза) и 57-й. Исследовали четыре показателя: антитела IgG к S-белку, антитела к рецепторсвязывающему домену S-белка (RBD) и титры нейтрализующих псевдовирусы антител, при которых достигались значения нейтрализации 50% или 80% (cID50 и cID80). Участников, болевших COVID-19 до вакцинации, в исследование не включали. Антитела к S-белку и RBD измерялись в международных единицах (IU/ml, МЕ/мл); для S-белка эти данные сопоставимы с результатами коммерческих тестов в BAU/ml.

Авторы сравнили количества заболевших в течение 100 дней после 57-го дня в трех группах вакцинированных — в первой обратные титры нейтрализации cID50 на 57-й день были ниже порога детекции, в двух других они достигали 100 и 1000, соответственно. Защитная эффективность вакцины в этих трех группах составила 50,8%, 90,7% и 96,1%.

Вообще, любой из четырех показателей концентрации антител на 29-й или 57-й день демонстрировал обратную корреляцию с риском COVID-19 в следующие три-четыре месяца после второй дозы. У вакцинированных с неопределяемым уровнем любых антител вероятность развития COVID-19 в 10 раз выше, чем у 10% участников с самыми высокими уровнями антител.

Это в очередной раз подтверждает, что защитные свойства вакцины Moderna обусловлены в первую очередь именно уровнями антител, а не другими механизмами иммунного ответа. Но то, что защитная эффективность оказалась ненулевой и в группах с минимальным уровнем антител, говорит и о других механизмах. Авторы отмечают, что их вакцина была чересчур эффективной, чтобы проанализировать заболеваемость среди участников с низким титром, поскольку таких участников было слишком мало!

Исследование связи между уровнями антител к S-белку или RBD и защитной эффективностью проводили6 также для вакцины AstraZeneca ChAdOx1 nCoV-19 (AZD12222). (Статья вышла в виде препринта, сейчас опубликована7 в журнале Nature Medicine.) При этом использовали ту же платформу анализа, что в исследовании Moderna, концентрации антител измерялись в тех же единицах и примерно в тех же временных точках (4 недели после второй дозы, что близко к дню 57), так что результаты можно сравнивать. Расчетные значения эффективности и соответствующие им уровни антител (без учета 95%-ных доверительных интервалов) представлены в таблице.

Вакцина

Эффективность

Уровень антител к S, МЕ/мл

Уровень антител к RBD, МЕ/мл

ChAdOx1 nCoV-19

70%

113

165

90%

899

2360

mRNA-1273

70%

1

8

90%

298

775

 

Таким образом, РНК-вакцина дает тот же уровень защиты при меньших концентрациях антител. Отсюда ясно, что результаты, полученные в исследовании одной вакцины, нельзя применять к другой.

«Это не значит, что если у вас есть антитела, но их недостаточно, вы легкая добыча для вируса, а если вы наберете магическое число, ваша защита достигнет 100», — говорит8 Дэвид Бенкесер, биостатистик из Университета Эмори в Атланте (США) и соавтор статьи о вакцине Moderna. В группе тех, кто не заболел, можно найти везучих людей с низкими уровнями антител, в группе заболевших — отдельных невезучих с высокими уровнями, которые, однако, не повлияли на общую картину.

Что с дельтой

В исследовании вакцины Moderna, как и в тех, где рассчитывались нормализованные уровни антител, использовали данные, собранные до того, как штамм дельта стал доминирующим. Совсем недавно Science опубликовал9 результаты экспериментов на макаках-резусах, привитых mRNA-1273. В этой работе определяли концентрации антител к S-белку, угнетающие репликацию вируса (в бронхоальвеолярном лаваже репликацию подавляли концентрации более 336 МЕ/мл, в назальных мазках — более 645 МЕ/мл). Однако и в этих исследованиях использовался изолят вируса 2020 года.

В РФ сейчас подводит итоги проект, который так и называется: «Ищем защитный титр для дельта». Его ведет инициативная группа V1V2, история которой начинается с обмена данными о результатах вакцинации в фазе 3 КИ «Спутник V». Вероятно, подобный сбор данных проводится и в рамках «официальных» КИ, но эти данные будут опубликованы, скорее всего, намного позже, чем итоги «народного» исследования, стартовавшего в июне.

Задача — понять, какие уровни антител против «старых» штаммов или вакцины существенно защищают от инфекции дельтой. К участию приглашаются люди, проживающие в России, «полностью вакцинированные Спутник V или Ковивак, или любой другой вакциной, кроме ЭпиВакКорона». Ревакцинация препятствием не является. Могут участвовать также переболевшие COVID-19 до конца марта 2021 года, то есть до распространения дельты на территории РФ. Участник должен самостоятельно определить уровень антител к S-белку с помощью анализов «LIAISON SARS-CoV-2 S1/S2 IgG» (компания DiaSorin) или ARCHITECT SARS-CoV-2 IgG II (Abbott) с 1 июля по 30 августа. Далее нужно вести обычный образ жизни (предполагается, что среди участников нет ни медработников из «красной зоны», ни тех, кто полностью самоизолируется) и сообщать, заболел или нет, в чат испытателей, затем данные систематизируются. Для новых участников сбор данных продлен до 15 октября.

То, что высокие титры антител против «старой» вакцины защищают и от дельты, по-видимому, подтверждают предварительные данные «народного» исследования. Подтверждает это и моделирование все той же команды Майлза Давенпорта, которая предложила оценивать эффективность вакцины по нормализованному среднему уровню нейтрализующих антител. В исследовании10, размещенном на сервере препринтов 13 августа, они аналогичным способом оценивают, насколько уменьшится защитная эффективность против дельты. Для моделирования использовали данные о нейтрализующей активности против новых штаммов, измеренной для сывороток выздоравливающих и тех, кто был привит одной из тех же семи вакцин против COVID-19, плюс еще одна — Covaxin индийской компании Bharat Biotech.

Моделирование весьма точно совпало с результатами эпидемиологических исследований в местах, где присутствует тот или иной штамм. Оно также показало, что эффективность многих современных вакцин может упасть ниже 50% в течение первого года и что ревакцинация восстанавливает эффективность.

Источник: PCR.NEWS


  1. www.nature.com/articles/s41591-021-01432-4
  2. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.05.21252977v1.full-text
  3. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X21006587?via%3Dihub
  4. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.17.20200246v1.full-text
  5. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.09.21261290v4
  6. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.21.21258528v1
  7. www.nature.com/articles/s41591-021-01540-1
  8. www.nature.com/articles/d41586-021-02237-8
  9. www.science.org/doi/10.1126/science.abj0299
  10. www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.08.11.21261876v1
Сетевое издание PHARMEDU (18+) зарегистрировано в Роскомнадзоре 12.07.2019 г. Номер свидетельства Эл №ФС77-76297. Учредитель — Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕДУ» (ОГРН 1185074012881).
Главный редактор — Т. Ю. Ходанович. Тел: +7 (495) 120-44-34, email: hello@pharmedu.ru
Публикация № P-35337