Компания «АстраЗенека» запускает клиническое исследование CALAVI по лечению COVID-19 с помощью препарата акалабрутиниб

«АстраЗенека» начинает глобальное рандомизированное клиническое исследование потенциала препарата акалабрутиниб при лечении избыточного иммунного ответа (цитокинового шторма), вызванного инфекцией COVID-19 у пациентов с тяжелой формой заболевания.

Клиническое исследование разработано на основе убедительных научных доказательств, подтверждающих роль тирозинкиназы Брутона (ТКБ) в каскадной реакции направленной на выработку воспалительных цитокинов, а также на основе обнадеживающих данных ранних фаз клинических испытаний. Акалабрутиниб – это высокоселективный ингибитор ТКБ нового поколения, используемый в настоящее время для лечения некоторых видов гемобластозов.

В основе исследования под названием CALAVI лежат ранние клинические данные по использованию препарата акалабрутиниб которые показывают, что уменьшение воспалительного процесса, вызванного ингибированием ТКБ, по-видимому, снижает тяжесть респираторного синдрома, вызванного COVID-19. Цель исследования – оценить эффективность и безопасность использования акалабрутиниба как дополнения к оптимальной поддерживающей терапии (ОПТ) для снижения уровня смертности и необходимости искусственной вентиляции легких у пациентов с жизнеугрожающими симптомами COVID-19.

Дизайн данного масштабного пациентоориентированного многоцентрового глобального рандомизированного исследования был разработан в рекордно короткие сроки для ускорения сбора и анализа данных, и состоит из 2-х частей. В рамках первой части исследования оценивается добавление акалабрутиниба к ОПТ по сравнению с ОПТ без добавления препарата у пациентов, госпитализированных с диагнозом COVID-19 и не находящихся в отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). В рамках второй части исследуется эффективность добавления акалабрутиниба к ОПТ у пациентов, находящихся в ОРИТ.

Хосе Басельга (José Baselga), исполнительный вице-президент научно-исследовательского подразделения онкологического направления, заявил: «В рамках этого исследования мы откликаемся на инновационные идеи научного сообщества и надеемся продемонстрировать, что добавление акалабрутиниба к оптимальной поддерживающей терапии снизит необходимость подключения пациентов к аппаратам искусственной вентиляции легких и повысит их шансы на выживание. Темпы запуска этого исследования стали самыми быстрыми в истории компании "АстраЗенека"».

Доктор медицинских наук Луис М. Штаудт (Louis M. Staudt), директор отделения лимфолейкозов Национального института онкологии США (НИО), сообщил: «С учетом доказанной роли протеинов ТКБ в регулировании воспалительных процессов, возможно, что ингибирование ТКБ с помощью акалабрутиниба может оказаться клинически эффективным у пациентов с прогрессирующими заболеваниями легких вследствие COVID-19. Как и в случае изучения других видов лечения, необходимо будет собрать данные клинических исследований, чтобы понять, какие варианты будут наиболее эффективными и безопасными у этих пациентов».

Ожидается, что набор пациентов в исследование CALAVI будет открыт в ближайшие дни в центрах США и в нескольких европейских стран. Главным научным руководителем клинического исследования станет доктор медицинских наук Виндэм Х. Уилсон (Wyndham H. Wilson) из NCI. Доктор медицинских наук Луис М. Штаудт займет должность старшего исследователя.

CALAVI

CALAVI – это масштабное многоцентровое глобальное рандомизированное исследование, состоящее из двух частей, в рамках которого будет оцениваться эффективность и безопасность применения препарата акалабрутиниб в сочетании с ОПТ по сравнению с проведением ОПТ без добавления этого препарата у пациентов, госпитализированных в связи с нарушением дыхательной функции, вызванной инфекцией COVID-19. Первая часть является рандомизированной двухгрупповой (2:1) и в ее рамках оценивается эффективность добавления акалабрутиниба к существующей ОПТ у пациентов, находящихся в стационарах, но не подключенных к аппаратам искусственной вентиляции легких и не находящихся в ОРИТ. В рамках второй части исследуется добавление препарата акалабрутиниб к ОПТ для пациентов, находящихся в ОРИТ с более тяжелыми нарушениями дыхательной функции. Исследование проводится на базе множества лечебных учреждений в различных странах. Основной конечной точкой является частота случаев необходимости применения искусственной вентиляции легких или смертности.

COVID-19

Коронавирусное заболевание 2019 г. (COVID-19) – новое пандемическое заболевание, вызванное тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 (SARS-CoV-2). Большинство заболевших COVID-19 (~80%) переносят его в форме умеренно выраженного респираторного заболевания. Однако, в некоторых случаях пациентам требуется госпитализация, в основном, в связи с развитием пневмонии. Вирус может быстро развиться в синдром острого повреждения легких и синдром острой дыхательной недостаточности (ОДН), которые характеризуется высокой смертностью.^1,2,3,4 Вызываемый вирусом цитокиновый шторм «избыточный иммунный ответ», предположительно, является основным патогенным механизмом ОДН у таких пациентов за счет модуляции легочных макрофагов, дендритных клеток и(или) нейтрофилов.^5,6,7,8

Акалабрутиниб

Лекарственный препарат акалабрутиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором тирозинкиназы Брутона (ТКБ) .^9,10,11,12  ТКБ является сигнальной молекулой пути антиген-распознающего В-клеточного рецептора и рецептора цитокинов. В B-лимфоцитах передача сигналов посредством ТКБ способствует выживанию и пролиферации B-лимфоцитов и необходима для клеточной адгезии, миграции и хемотаксиса. ¹³

Акалабрутиниб одобрен для лечения взрослых пациентов, страдающих хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) в США и некоторых других странах, участвующих в активной глобальной научной программе. Кроме того, акалабрутиниб одобрен также в США и нескольких других странах у взрослых пациентов, страдающим мантийно-клеточной лимфомой (МКЛ), получивших как минимум одну предшествующую линию терапии.

Ингибирование ТКБ

В макрофагах легких ТКБ является основным регулятором продукции множественных цитокинов и хемокинов, включая TNFa, IL-6, IL-10, MCP-1 и другие. Ингибирование ТКБ снижает выработку этих цитокинов и, следовательно, представляет собой перспективную стратегию снижения респираторных осложнений COVID-19.¹³

Есть данные, что дисрегуляция ТКБ-зависимой передачи сигналов от макрофагов может играть ведущую роль при лечении избыточной воспалительной реакции при SARS-COV-2 и быть эффективной при лечении пневмонии COVID-19 и ОДН. ^4,5,6,7 В макрофагах толл-подобные рецепторы TLR3, TLR7 и TLR8 могут распознавать одиночные цепочки РНК таких вирусов как SARS-COV-2 и начинать передачу сигналов за счет ТКБ-зависимой активации NF-kB и IRF3, вызывая выработку многочисленных воспалительных цитокинов и хемокинов. ^5,6,7,8 В дополнение роли ТКБ-ингибирования, терапевтическое ингибирование ТКБ у пациентов, страдающих лимфолейкозом, приводит к снижению провоспалительных цитокинов и хемокинов. Аналогичные результаты наблюдались у мышей зараженных гриппом, у которых ТКБ-ингибирование также приводило к снижению этих воспалительных медиаторов и избавляло мышей от острого повреждения легких со смертельным исходом.

Список литературы

1. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497-506.
2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020 Feb 24. doi: 10.1001/jama.2020.2648. [Epub ahead of print]
3. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395:1054-62.
4. Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell Host Microbe. 2016; 19:181-93.
5. Huang KJ, Su IJ, Theron M, et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol. 2005; 75:185-94.
6. Wong CK, Lam CW, Wu AK, et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol. 2004; 136:95-103.
7. Yoshikawa T, Hill T, Li K, et al. Severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus-induced lung epithelial cytokines exacerbate SARS pathogenesis by modulating intrinsic functions of monocyte-derived macrophages and dendritic cells. J Virol. 2009; 83:3039-48.
8. Herold S, Becker C, Ridge KM, et al. Influenza virus-induced lung injury: pathogenesis and implications for treatment. Eur Respir J. 2015; 45:1463-78.