Как таблетка от малярии стала, потом перестала, а теперь снова пытается стать лекарством от COVID-19

Лекарства от малярии снова в моде.  Правда, популярность эта движется по синусоиде. Сначала гидроксихлорохин считали магической пилюлей, потом дьявольской отравой. Теперь медики снова готовы дать ему шанс:  журнал The Lancet  отозвал разгромную статью против этого лекарства, а ВОЗ возобновил клинические испытания, прежде приостановленные. Что происходит — и ждать ли нам очередного витка взлетов и падений?

Этой весной, оказавшись безоружны перед новым вирусом, врачи взялись перебирать уже известные средства от других болезней. COVID-19 пытаются лечить противовирусными средствами и предотвращать с помощью вакцин от полиомиелита и туберкулеза. Не миновала эта судьба и гидроксихлорохин, который уже не первую сотню лет используют при малярии. Правда, в отличие от большинства героев этих поисков, вокруг попыток взять на вооружение против COVID-19 гидроксихлорохин неоднозначного шума больше. 

Хлорохин или хинин?

Кору хинного дерева в качестве лекарства от малярии применяли уже как минимум в XVII веке, а в середине XIX века из нее наконец выделили действующее вещество и назвали хинином. Оно оказалось горьким и многофункциональным — кроме как в борьбе с малярией, где его только ни использовали: как жаропонижающее и обезболивающее, успокоительное и регулятор аппетита. И до сих пор рассматривают как возможное средство от рака и судорог в конечностях.

Тем не менее, со времени своего открытия хинин серьезно сдал свои позиции. Во всех областях, где без него не обходились, появились более эффективные конкуренты. И даже в борьбе с малярией его заменили синтетические аналоги — пиперахин, тафенохин, примахин, мефлохин и другие. А потом Юю Ту открыла артемизинин, получила за него Нобелевскую премию — и началась новая эра в борьбе с малярией, но уже без хинина.

Cегодня врачи назначают хинин своим пациентам куда реже, чем полтора века назад. И даже на войну с коронавирусом его не отправили — в бой пошли его искусственные родственники, хлорохин и гидроксихлорохин. От своего предшественника они довольно сильно отличаются структурой, а вот между собой очень похожи, их можно различить только по довеску в виде химической группы -ОН. Но несмотря на то, что структурно и функционально они «братья», гидроксихлорохин (в частности, в виде препарата Плаквенил) используют чаще, и против коронавируса на клинических испытаниях выставляют в основном именно его.

Против паразита и иммунитета

Как гидроксихлорохин справляется с малярийным плазмодием, возбудителем малярии, сегодня уже приблизительно понятно. Он поджидает паразита, прибывшего на комаре в человека, внутри эритроцитов — красных кровяных телец — туда же забирается и плазмодий, чтобы пройти одну из стадий своего размножения. В эритроците не так много пищи для паразита, поэтому ему приходится переваривать гемоглобин, который состоит из съедобной глобиновой части и токсичного гема. Чтобы избежать атаки гема (который в вызывает в клетке окислительный стресс, во время которого рушатся белки и липиды клеточных мембран), плазмодий превращает его в кристаллический пигмент гематин. Гидроксихлорохин проникает в мембранные пузырьки (вакуоли) внутри клеток плазмодия и принимает на себя лишние протоны, снижая кислотность среды и мешая плазмодию справиться с гемом, а заодно предотвращает его кристаллизацию в гематин.

Во время Второй мировой войны, когда гидроксихлорохин начали применять для массовой профилактики малярии, врачи заметили у него неожиданные побочные эффекты. Оказалось, что у солдат, которые его принимали, стали реже возникать сыпи и артрит. Так гидроксихлорохин прославился как борец с воспалением и его продолжают назначать при совсем далеких от малярии диагнозах — аутоиммунных болезнях, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит.

Как именно гидроксихлорохин противостоит воспалению, то есть усмиряет иммунный ответ, мы до сих пор не знаем. Вероятно, он подавляет выделение провоспалительных белков или передачу сигналов внутри иммунных клеток. А может быть, дело в том, что он снижает кислотность внутриклеточных вакуолей. Но если плазмодию он таким образом мешал справиться с токсичным гемом, то иммунным клеткам препарат мешает поглощать и переваривать антигены и тем самым тормозит не только борьбу с патогеном, но и общение иммунных клеток друг с другом — а в отсутствие координации и воспаление развивается слабее.

При чем тут коронавирус

Гидроксихлорохин пробовали применять в борьбе и с другими инфекциями, не только с малярией. И он оказался эффективен, например, против риккетсии Coxiella burnetii, возбудителя ку-лихорадки — вероятно, благодаря все тому же механизму: он изменяет кислотность клеточных вакуолей, мешая бактерии поселяться внутри них. В других экспериментах гидроксихлорохин помог справиться с ВИЧ, заблокировав его размножение внутри клеток.

Наконец, его пробовали применять и для лечения предыдущей коронавирусной эпидемии — правда, уже после ее окончания. Тогда выяснилось, что SARS-CoV тоже поддается действию гидроксихлорохина, но посреди эпидемии испробовать его на людях не успели, а в «мирное время» эту идею уже забросили.

Таким образом, гидроксихлорохин оказался оружием двойного назначения: и против внутриклеточных паразитов, и против иммунитета. Отсюда и берется тяга медиков испытывать его эффективность против всякого нового патогена: он мог бы предотвратить не только вторжение патогенов, но и излишнюю агрессию иммунных войск.

В идее воспользоваться гидроксихлорохином против нового коронавируса есть резон: многие пациенты с COVID-19 страдают от так называемого цитокинового шторма, то есть их легкие разрушает не только вирус, но и иммунные клетки, которые приходят с ним бороться и не могут вовремя остановиться. Именно поэтому во многих протоколах лечения COVD-19 фигурирует тоцилизумаб — блокатор провоспалительного интерлейкина-6. Гидроксихлорохин мог бы составить ему достойную компанию, поскольку может побороться еще и с коронавирусом напрямую.

Взлет, падение и реабилитация

Первые попытки взять лекарство от малярии в союзники в борьбе с новым коронавирусом начались еще в феврале: тогда китайские медики сообщили о том, что клинические испытания их коллег «на более чем сотне пациентов» показали преимущество хлорохина перед другими методами лечения.

В марте коронавирус захватил Европу и США, и хлорохиновая лихорадка началась и там. 19 марта на пресс-конференции президент США Дональд Трамп с уверенностью отозвался о гидроксихлорохине как о возможном лекарстве от COVID-19. А 20 марта появились первые европейские результаты испытаний антималярийного средства против нового коронавируса — правда, снова на небольшой выборке. Руководителем этого исследования стал французский микробиолог Дидье Рауль, который ранее уже оказывался в центре нескольких скандалов, связанных с фальсификацией данных. В новой его работе критики тоже заметили отсутствие ряда данных и некоторые методические неточности: например, пациенты в контрольной группе были в среднем моложе, чем в экспериментальной.

А через несколько дней появилась и первая жертва. Ей стал американец, который, узнав о надеждах Трампа на лекарство, решил защититься от вируса с помощью противопаразитарного средства для рыб, в состав которого входит хлорохин. Они с женой выпили небольшое количество средства, после чего мужчина умер от остановки сердца. Это, увы, не то, чтобы большая неожиданность — хлорохин считается более токсичным, чем его родственник гидроксихлорохин, да и тот безопасен лишь в определенных концентрациях. При этом даже прием гидроксихлорохина по назначению врача и под его же контролем может вызвать у человека тошноту, проблемы с сердечной мышцей и сетчаткой глаз.

Вслед за быстрым взлетом начались долгие клинические испытания, и о гидроксихлорохине как будто забыли. Время от времени появлялись отдельные публикации, но опять на маленьких выборках и без однозначных результатов.

Наконец, через два месяца после заявления Трампа и последовавшей за ним смерти в журнале The Lancet вышла разгромная статья с выборкой из 96 тысяч пациентов на разных континентах, из которых почти 15 тысяч лечили хлорохином или гидроксихлорохином в сочетании с антибиотиками или без. Авторы статьи утверждали, что гидроксихлорохин не только не помог пациентам справиться с болезнью, но даже повысил число смертей в 2-2,5 раза. Эти смерти ученые связали с аритмией желудочков: вероятность ее развития тоже оказалась выше при употреблении антималярийных лекарств. СМИ ехидно высказались по поводу того, что «волшебная пилюля» президента Трампа оказалась смертоносной, и надежды на гидроксихлорохин похоронили. 25 мая ВОЗ остановила клинические испытания гидроксихлорохина.

Однако между низвержением антималярийного лекарства и его реабилитацией не прошло и десяти дней. За это время журналисты The Guardian успели внимательно вчитаться в статью в The Lancet и обнаружить в них ряд нестыковок. Например, количество умерших пациентов из Австралии не соответствовало официальной статистике. В ходе расследования журналисты обратились в компанию Surgisphere, которая занималась сбором и обработкой данных для исследования. Однако руководитель компании отказался передавать данные третьим лицам для независимой проверки, поэтому остальные авторы работы попросили журнал отозвать публикацию. Редколлегия The Lancet согласилась, статью отозвали, а ВОЗ возобновила клинические испытания.

Так гидроксихлорохин вернулся на поле битвы с коронавирусом — правда, изрядно потрепанным.

Есть основания думать, что дальше ему придется еще тяжелее. Вскоре после того, как ВОЗ сменила гнев на милость, появились результаты еще одного клинического испытания — проекта RECOVERY. В нем участвовали около четырех с половиной тысяч пациентов, треть из которых лечили с помощью гидроксихлорохина. Через месяц смертность в экспериментальной группе составила 25,7 процента, что немногим выше, чем в контрольной группе (23,5 процента). Авторы работы считают это различие несущественным и не спешат утверждать, что гидроксихлорохин ухудшает состояние больных. Но и говорить о том, что он как-то помогает справиться с болезнью, в данном случае не приходится

Так что у нас — как часто бывает в таких случаях, — есть две новости. Плохая состоит в том, что таблетка от малярии пока даже не кажется надежным средством от COVID-19. Если бы у нее был заметный положительный эффект, скорее всего, его бы уже удалось обнаружить. Хорошая состоит в том, что пациенты, которых уже не первый месяц лечат гидроксихлорохином (например, в России он официально рекомендован Минздравом), едва ли сильно пострадают — если только не начнут нарушать дозировку и заменять его лекарством для рыб. Равно как и те, кто принимал его профилактически — по последним данным (впрочем, возможно, не окончательным), в этом качестве он тоже не эффективен.

Источник: N+1