Как появились антигистаминные препараты: путь от древних наблюдений к современным открытиям

Научные открытия и эксперименты, подарившие нам современные антигистаминные препараты.

^{Фрагмент гравюры, 1646 г.}

Аллергия, по-видимому, сопровождает человечество на протяжении всей его истории. Свидетельства о ее симптомах обнаруживаются в древнейших письменных источниках. Например, есть упоминания о трагической смерти фараона Менеса, погибшего в 2641 году до н.э. от укуса осы. Около трех тыс. лет назад китайские врачеватели отметили связь между цветением осенней растительности и хронической заложенностью носа.

В XVI веке итальянский епископ столкнулся с бронхиальной астмой, а когда врач посоветовал ему заменить пуховую перину на хлопковый матрас — симптомы исчезли.

Разные лики аллергии: от Гиппократа до наших дней

Существует бесчисленное множество примеров аллергических реакций — от кожных высыпаний до нарушений в работе пищеварительной системы. Одним из первых, кто сосредоточил взгляд на подобных явлениях, был Гиппократ: он описывал влияние продуктов, произведенных из молока коровы, на желудочно-кишечный тракт аллергиков и отмечал, что холод способен провоцировать обострение бронхиальной астмы. В те времена для помощи пациентам-аллергикам назначали кровопускание и диетическое питание, а знаменитый Гален использовал для лечения мумие, обращая особое внимание на влияние цветения растений и употребление козьего молока.

Значительный вклад в изучение аллергии внес в XIX веке британский доктор Д. Босток. Будучи сам аллергиком, он представил коллегам свой трактат, где описал симптомы сенной лихорадки, основываясь на собственном опыте. Босток рекомендовал изолироваться от аллергена, хотя в викторианскую эпоху это было доступно немногим.

Спустя примерно полвека, шотландский доктор Д. Блэкли предоставил научные доказательства связи между пыльцой и сенной лихорадкой, и ввел термин «поллиноз». Еще через 16 лет российский врач Л. Силич отметил взаимосвязь функций нервной системы с аллергией.

Прорывы ХХ века: от экспериментов — к Нобелевской премии

ХХ век вывел исследования в области аллергии на качественно новый уровень: французы Ш. Рише и П. Портье углубились в исследования реакции аллергиков на чужеродные белки. Пока это были только эксперименты на животных: ученые фиксировали гибель собак от анафилактического шока после ввода им маленьких порций яда, продуцируемого морскими анемонами. Это позволило сделать вывод о том, что иммунная система вместо защиты организма от аллергена, напротив, создает условия для особой чувствительности к нему.

Исследования продолжились, и со временем стало понятно, что различные симптомы аллергии (ринит, кожные высыпания, конъюнктивит и др.) способны проявляться под действием не только ядовитых веществ, но и определенных лекарств: у некоторых пациентов быстро росла чувствительность к медикаментам, а антитела, обычно защищающие от инфекций, начинали действовать противоположным образом. Это привело к пониманию: антигенами способны быть не только клетки, но и чужеродные белки.

Открытие стало основой для разработки аллергопроб, а французские ученые удостоились Нобелевской премии.

Параллельно с ними свои исследования в области аллергенов проводил австрийский врач К. Пирке, заметивший, что вследствие введения противодифтерийной сыворотки у некоторых несовершеннолетних пациентов возникала реакция на коже и одышка, а у части детей — даже анафилаксия. Иммунолог сделал прорыв в понимании природы таких реакций, распознав в изменениях состава сыворотки крови ребенка признаки аллергии. Именно он, Пирке, ввел в научный обиход термин «аллергия», который с греческого переводится как «реакция на чужое». Его дальнейшие наблюдения за тем, как пациенты реагируют на различные раздражители, заложили фундамент для развития аллергологии как самостоятельной научной дисциплины.

Британские бактериологи Л. Нун и Д. Фримен совершили не менее значимое открытие — они создали первую прививку от поллиноза. Врачи ввели пациенту, страдающему от этого недуга, экстракт травяной пыльцы перед началом сезона цветения. В результате во время сенной лихорадки состояние больного значительно улучшилось.

Эволюция антигистаминных препаратов: от первых шагов к современным разработкам

В центре внимания исследователей оказался гистамин — вещество, тесно связанное с проявлениями аллергических реакций. Итальянский фармаколог Д. Бове первым сумел синтезировать гистамин и пришел к важному выводу: реакция организма на аллерген, выражающаяся в виде насморка, одышки и отека, может представлять бОльшую угрозу для здоровья, чем сам аллерген. Также он обнаружил, что гистамин имеет структурное сходство с адреналином и ацетилхолином, однако у первого нет естественных антагонистов.

Позже стало известно, что при всасывании из кишечника гистамин не представляет токсической опасности, поэтому исследователи предположили: пагубное действие оказывает только определенная часть молекулы гистамина, каким-то образом подавляемая организмом, не склонным к аллергии.

Бове решил найти возможность нейтрализовать свободный гистамин, и в результате создал тимоксидиэтиламин: несмотря на высокую токсичность, он обладал антигистаминным эффектом. Не останавливаясь на достигнутом, ученый, спустя несколько лет, разработал мепирамин — вещество, которое стало основой для производства антигистаминных препаратов первого поколения с улучшенными характеристиками. За свои достижения Бове был выдвинут на соискание Нобелевской премии.

Однако первые антигистамины имели существенные недостатки: они вызывали такие побочные эффекты, как сильная сухость слизистой оболочки, нарушения зрения и сильное седативное действие.

В 60-х годах XX века произошел очередной прорыв: был открыт аллергический иммуноглобулин Е, уровень которого в крови был значительно повышен у людей, склонных к аллергическим реакциям. Это открытие позволило ученым из Японии и Швеции разработать новый подход к лечению пациентов с аллергией.

Дальнейшие исследования выявили, что гистамин взаимодействует с особыми рецепторами — h1 и h2. Позднее был обнаружен и третий рецептор, локализующийся в центральной нервной системе.

Ученые установили: эти рецепторы играют важную роль в работе сердечно-сосудистой системы, процессах сна и секреции гормонов. На основе этих знаний были созданы антигистамины второго поколения, лишенные многих побочных эффектов. Главный принцип действия антигистаминных препаратов — в конкуренции с гистамином и связывании с гистаминовыми рецепторами, то есть в блокировке попыток медиатора проявить свое действие.

В 90-х годах XX века появились препараты третьего, а затем и четвертого поколения. Они отличаются повышенной безопасностью, быстродействием и минимальным влиянием на другие органы и системы организма.
Работа над совершенствованием антигистаминных препаратов продолжается. Среди освоенных направлений — применение моноклональных антител (их используют при лечении пациентов с аллергической/эозинофильной астмой), а также патогенетическая терапия (нацеленная против конкретных медиаторов воспаления) при аллергическом рините.