Антикоагулянты и антиагреганты в эпоху COVID-19

Представлен обзор последних научных данных и основных положений клинических руководств по использованию антикоагулянтов и антиагрегантов у пациентов с COVID-19.

Основной тенденцией в использовании антикоагулянтов для профилактики венозных тромбоэмболий при COVID-19-инфекции можно считать снижение медикаментозной активности. Так, эксперты Американского гематологического общества предлагают для тромбопрофилактики у госпитализированных пациентов использовать низкие дозы пероральных или парентеральных антикоагулянтов, предпочтя их промежуточным или высоким дозам. Практически все эксперты сходятся во мнении, что в клинической практике следует избегать профилактического использования антикоагулянтов у пациентов с COVID-19, находящихся на амбулаторном лечении (независимо, было ли оно выбрано изначальной тактикой или стало продолжением стационарного лечения). Принципы использования при COVID-19 антикоагулянтов с лечебной целью должны быть основаны на уже существующих клинических руководствах по тем заболеваниям, из-за которых антикоагулянты должны использоваться (фибрилляция предсердий, венозный тромбоз или тромбоэмболия, наличие механических клапанов и проч.). Использование антиагрегантов у пациентов с COVID-19 вне их зарегистрированных показаний в настоящее время продолжает изучаться в нескольких клинических исследованиях. 

Введение

Продолжающаяся с начала 2020 г. пандемия коронавирусной инфекции ( COVID-19) в своем начале вызывала много вопросов, касающихся патогенеза, вероятностей осложнений, особенностей лечения. Спустя почти два года какие-то из этих вопросов уже закрыты, какие-то по-прежнему остаются без ответа. Важной особенностью COVID-19, которая широко обсуждается медицинским и научным сообществом, является вовлеченность в инфекционный процесс механизмов тромбообразования [1].

Среди сохраняющихся вопросов можно выделить те, которые касаются инкорпорирования традиционного и привычного использования антикоагулянтов и антиагрегантов в лечение пациентов с COVID-19. Эти вопросы касаются довольно широкого круга пациентов с хронической ишемической болезнью сердца, острым коронарным синдромом (ОКС), фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и тромбоэмболией, а также многих других, которые нуждаются в продленном или пожизненном использовании антикоагулянтов и/или антиагрегантов.

В настоящем материале будут изложены некоторые общие вопросы антитромботического лечения у пациентов с COVID-19.

Общие вопросы тромбообразования при COVID-19

Принято считать, что повышенная напряженность процессов тромбообразования при COVID-19 может быть обусловлена передачей провоспалительных сигналов через рецепторы к ангиотензину II (с ними взаимодействует вирус SARS-CoV-2), которые способствуют высвобождению на поверхности клеток гликопротеинового тканевого фактора – рецептора для фактора свертывания крови VII [2, 3]. Этот эффект развивается в ответ на повреждение и воспаление в разных типах клеток, включая эндотелиальные, альвеолярные эпителиальные клетки, фибробласты и клетки врожденного иммунитета (например, макрофаги и нейтрофилы), в результате чего инициируется внешний путь коагуляции, что в итоге приводит к образованию тромбина из циркулирующего протромбина [4].

Активность синтеза и экспрессии тканевого фактора, а значит и тромботической активности, в ответ на воспалительные сигналы может быть неодинаковой у разных людей. Показано, что повышенный синтез ТФ, в частности из клеток эндотелия и воспалительных клеток, может наблюдаться у пациентов с метаболическим синдромом (артериальной гипертонией, сахарным диабетом, избыточной массой тела) [5], что способствует избыточной коагулопатии, нередко наблюдаемой у этой категории пациентов. Хорошо известно, что наличие ожирения связано с более тяжелым течением COVID-19 [6, 7], что, вероятно, вызвано избыточной экспрессией ТФ на фоне воспаления/повреждения и, как следствие, повышенным риском тромбоза у этих пациентов.

Вовлеченным в избыточную тромботическую активность  при  COVID-19  оказывается также и тромбоцитарное звено гемостаза. Повышенное образование тромбина закономерно инициирует активацию тромбоцитов, их агрегацию и, как следствие, – секрецию ими провоспалительных и прочих агентов (например, тромбоксана А2), которые дополнительно стимулируют процессы тромбообразования [8]. Важные для гемостаза  в  норме, в патологических обстоятельствах эти реакции тромбоцитов могут способствовать процессам тромбовоспаления [9].

Клинические рекомендации по антитромботическому лечению при COVID-19

В настоящее время существует несколько клинических руководств различных научных медицинских сообществ, касающихся особенностей использования антикоагулянтов и антиагрегантов при COVID-19.

Одним из самых последних подобных документов являются руководства Американского национального института здоровья, выпущенные в феврале 2021 г.^* Ниже приведены основные их положения:

Лабораторное тестирование:

• для амбулаторных пациентов с COVID-19 в настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость определения маркеров коагуляции (например, D-димера, протромбинового времени, числа тромбоцитов, фибриногена и проч.);
• в стационаре пациентам с COVID-19 обычно измеряются показатели свертывания крови, хотя в настоящее время недостаточно данных, чтобы рекомендовать выполнение этих исследований или отказ от них для принятия медицинских решений.

Хроническая антикоагулянтная и антитромбоцитарная терапия:

• пациенты, получающие антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию по поводу основного заболевания, должны продолжать принимать эти препараты и после того, как у них диагностировали COVID-19.

Профилактика и скрининг венозных тромбоэмболий (ВТЭ):

• амбулаторным пациентам с COVID-19 не следует начинать прием антикоагулянтов и антитромбоцитарную терапию для профилактики ВТЭ или артериального тромбоза, если у пациента нет других показаний для лечения или он не участвует в клинических исследованиях;
• госпитализированные взрослые (небеременные) пациенты с COVID-19 должны получать профилактическую дозу антикоагулянтов. Антитромботическую терапию не следует использовать для предотвращения артериального тромбоза вне обычных подходов к лечению у пациентов без COVID-19;
• в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать использование тромболитиков или антикоагулянтов в дозах выше профилактических для профилактики ВТЭ у госпитализированных пациентов с COVID-19 вне клинических исследований;
• обычно не следует продолжать прием антикоагулянтов для профилактики ВТЭ после выписки пациентов с COVID-19 из стационара. Продолжение антикоагуляции для профилактики ВТЭ после выписки из больницы может быть рассмотрено для пациентов с низким риском кровотечения и высоким риском ВТЭ в соответствии с протоколами для пациентов без COVID-19;
• в настоящее время недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать использовать рутинный скрининг для выявления тромбоза глубоких вен у пациентов с COVID-19 без признаков или симптомов ВТЭ, независимо от значения маркеров коагуляции;
• для госпитализированных пациентов с COVID-19, у которых наблюдается быстрое ухудшение легочной, сердечной или неврологической функции или внезапная локальная потеря периферической перфузии, следует оценить возможность тромбоэмболии.

Лечебная антикоагуляция:

• если диагностическая визуализация невозможна, пациентов с COVID-19, у которых возникло эпизодическое тромбоэмболическое событие или у которых имеется высокая степень подозрения на тромбоэмболическое заболевание, следует лечить с помощью терапевтических доз антикоагулянтов;
• пациенты с COVID-19, которым требуется экстракорпоральная мембранная оксигенация, или постоянная заместительная почечная терапия, или у которых есть тромбоз катетеров или экстракорпоральных фильтров, должны получать антитромботическое лечение в соответствии со стандартными протоколами для пациентов без COVID-19.

По-прежнему ведутся клинические споры относительно дозы антикоагулянта для профилактики ВТЭ, связанных с COVID-19. Довольно распространено мнение, что из-за высокого тромботического риска у многих госпитализированных пациентов использование обычной профилактической дозы антикоагулянта может быть недостаточным и требуется большая доза. Этому вопросу посвящены основные положения последнего Клинического руководства Американского  общества  гематологов по использованию антикоагулянтов для тромбопрофилактики, которое было опубликовано в марте 2021 г. [10]:

• антикоагулянтную терапию в профилактических дозах (вместо доз средней интенсивности или лечебных) предлагается  использовать у пациентов в тяжелом состоянии (с респираторной или сердечно-сосудистой недостаточностью, требующих лечения в отделениях интенсивной терапии), связанным с COVID-19, у которых нет подозреваемой или подтвержденной ВТЭ;
• антикоагулянтную терапию в профилактических дозах (вместо доз средней интенсивности или лечебных) предлагается  использовать у пациентов с острым течением COVID-19, требующих госпитализации, у которых нет подозреваемых или подтвержденных ВТЭ.

Таким образом, можно видеть, что современные подходы к тромбопрофилактике при COVID-19 почти не оставляют места так называемым промежуточным и высоким дозам антикоагулянтов, отдавая предпочтение использованию низких, так называемых профилактических, доз. При этом авторы рекомендаций отмечают, что вопрос пока остается открытым, так как продолжаются клинические исследования на эту тему. Кроме того, они указывают, что принятие решения о дозе профилактического антикоагулянта должно быть индивидуализировано и должно основываться на соотношении риска ВТЭ и риска кровотечений. Для пациентов, продолжающих лечение дома, рутинная профилактическая антикоагуляция вообще не требуется, но ее использование также может быть рассмотрено у отдельных категорий пациентов с очень высоким риском ВТЭ.

Антитромботическое и противовоспалительное действие антиагрегантов

Как уже отмечалось выше, тромбоцитарное звено гемостаза также играет роль в регулировании реакции организма на инфекционный процесс. Известно, что тромбоциты также обладают противовоспалительным потенциалом, регулируя функции макрофагов, Т-клеток [11]. Эти знания дают основание  предполагать, что именно у пациентов с инфекционным заболеванием антиагреганты могут играть дополнительную важную роль.  Хотя  антиагреганты и являются ключевыми препаратами для лечения и профилактики артериальных тромбозов, их роль в профилактике ВТЭ очевидна. Говоря о COVID-19 и высоком риске ВТЭ, при этом надо отметить, что есть доказательства пользы антитромбоцитарного лечения для профилактики ВТЭ. Так, в исследованиях WARFASA [12], ASPIRE [13] и  INSPIRE [14]  было  показано,  что использование ацетилсалициловой кислоты (АСК) связано с снижением риска развития ВТЭ-осложнений.

Кроме того, имеются доказательства косвенной противовоспалительной роли антиагрегантов, блокирующих P2Y12 рецепторы тромбоцитов. Есть данные о том, что терапия клопидогрелом может улучшить исходы у пациентов, госпитализированных с пневмонией. Так, ретроспективное когортное исследование, в котором изучалось влияние антитромбоцитарной терапии на частоту и тяжесть внебольничной пневмонии, выявило тенденцию к уменьшению количества случаев искусственной вентиляции легких и смертности на фоне приема клопидогрела [15]. В субанализе исследования PLATO было показано, что использование тикагрелора по сравнению с клопидогрелом было связано со значимо меньшей смертностью у пациентов с последующими легочными инфекционными заболеваниями и сепсисом [16]. Механизм противовоспалительного действия тикагрелора, вероятно, может быть связан с его возможностью снижать уровень интерлейкина-6,  а  также   число   связанных с тромбоцитами лейкоцитов. В исследовании было показано, что у пациентов с пневмонией, которые получали тикагрелор, отмечалась тенденция к лучшим результатам функциональных легочных тестов, а также им требовалось меньше дополнительного кислорода [17].

Действие прасугрела, который, как и клопидогрел, является тиенопиридиновым ингибитором P2Y12 рецепторов тромбоцитов, также может быть связано как с улучшением функции эндотелия, так и улучшением показателей маркеров воспаления [18]. Важно, что по этому действию прасугрел в чем-то лучше или по крайней мере не хуже клопидогрела. В экпериментальном исследовании использование прасугрела устраняло взаимодействие тромбоцитов с провоспалительными маркерами, что позволило предположить, что действие антиагрегантов может быть прямым (подавление активности тромбоцитов) и косвенным (через подавление активности воспалительной реакции) [19].

Условия COVID-19 не предполагают значительного  изменения  традиционной  тактики в отношении двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТ) при ОКС. Вопрос о необходимости использования профилактических антикоагулянтов у госпитализированных пациентов на фоне ДАТ остается открытым и должен быть решен в индивидуальном порядке с учетом соотношения риска ВТЭ и кровотечений.

Замена любого компонента ДАТ на профилактический антикоагулянт (пероральный или парентеральный) у амбулаторных пациентов с COVID-19 может считаться нецелесообразной, особенно в первые месяцы после проведния коронарного стентирования.

Заключение

Таким образом, можно сказать, что в настоящее время подходы к использованию антикоагулянтов у пациентов с COVID-19 имеют тенденцию к деэскалации, возвращаясь от более высоких к более низким дозам, и касаются преимущественно госпитализированных пациентов.

Использование антиагрегантов,  особенно в рамках ДАТ, предпочтительно не должно быть изменено или отменено у пациентов с COVID-19, особенно в первые месяцы после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ).В целом продолжающиеся в настоящий момент клинические исследования в ближайшее время дадут больше информации о состоянии этой важной клинической проблемы.

---

 

* Antithrombotic Therapy in Patients With COVID-19. Available at: https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/antithrombotic-therapy.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ / REFERENCES

1. Nopp S., Moik F., Jilma B., Pabinger I., Ay C. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020;4(7):1178–1191. https://doi. org/10.1002/rth2.12439.
2. Sriram K., Insel P.A. A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID-19: the centrality of ACE1/ ACE2 imbalance. Br J Pharmacol. 2020;177(21):4825– 4844. https://doi.org/10.1111/bph.15082.
3. Grover S.P., Mackman N. Tissue factor: an essential mediator of hemostasis and trigger of thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018;38(4):709–725. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.117.309846.
4. Palta S., Saroa R., Palta A. Overview of the coagula- tion system. Indian J Anaesth. 2014;58(5): 515-523. https://doi.org/10.4103/0019-5049.144643.
5. Alessi M.C., Juhan-Vague I. Metabolic syndrome, haemostasis and thrombosis. Thromb Haemost. 2008;99(6):995–1000. https://doi.org/10.1160/TH07- 11-0682.
6. Cai Q., Chen F., Wang T., Luo F., Liu X., Wu Q. et al. Obesity and COVID-19 severity in a designated hospital in Shenzhen, China. Diabets Care. 2020;43(7):1392–1398. https://doi.org/10.2337/ dc20-0576.
7. Palaiodimos L., Kokkinidis D.G., Li W., Karamanis D., Ognibene J., Arora S. et al. Severe obesity, increasing age and male sex are independently associated with worse in-hospital outcomes, and higher in-hospital mortality, in a cohort of patients with COVID-19 in the Bronx, New York. Metabolism. 2020;108:154262. https://doi.org/10.1016/j.metabol.2020.154262.
8. Yun S.H., Sim E.H., Goh R.Y., Park J.I., Han J.Y. Platelet activation: the mechanisms and potential biomarkers. Biomed Res Int. 2016;2016:9060143. https://doi.org/10.1155/2016/9060143.
9. Jackson S.P., Darbousset R., Schoenwaelder S.M. Thromboinflammation: challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mecha- nisms. Blood. 2019;133(9):906–918. https://doi. org/10.1182/blood-2018-11-882993.
10. Cuker A., Tseng E.K., Nieuwlaat R., Angchaisuksiri P., Blair C., Dane K. et al. American Society of Hematology 2021 guidelines on the use of antico- agulation for thromboprophylaxis in patients with COVID-19. Blood Adv. 2021;5(3):872–888. https://doi. org/10.1182/bloodadvances.2020003763.
11. Margraf A., Zarbock A. Platelets in Inflammation and Resolution. J Immunol. 2019;203(9):2357–2367. https://doi.org/10.4049/jimmunol.1900899.
12. Becattini C., Agnelli G., Schenone A., Eichinger S., Bucherini E., Silingardi M. et al. Aspirin for prevent- ing the recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2012;366(21):1959–1867. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1114238.
13. Brighton T.A., Eikelboom J.W., Mann K., Mister R., Gallus A., Ockelford P. et al. Low-Dose Aspirin for Preventing Recurrent Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2012;367(21):1979–1987. https://doi. org/10.1056/NEJMoa1210384.
14. Simes J., Becattini C., Agnelli G., Eikelboom J.W., Kirby A.C., Mister R. et al. Aspirin for the prevention of recurrent venous thromboembolism: the INSPIRE collaboration. Circulation. 2014;130(13):1062–1071. https://doi.org/10.1161/circulationaha.114.008828.
15. Gross A.K., Dunn S.P., Feola D.J., Martin C.A., Charnigo R., Li Z. et al. Clopidogrel treatment and the incidence and severity of community acquired pneumonia in a cohort study and meta-analysis of antiplatelet therapy in pneumonia and critical illness. J Thromb Thrombolysis. 2013;35(2):147–154. https://doi.org/10.1007/s11239-012-0833-4.
16. Storey R.F., James S.K., Siegbahn A., Varenhorst C., Held C., Ycas J. et al. Lower mortality following pul- monary adverse events and sepsis with ticagrelor compared to clopidogrel in the PLATO study. Platelets. 2014;25(7):517–525. https://doi.org/10.3109/095371 04.2013.842965.
17. Sexton T.R., Zhang G., Macaulay T.E., Callahan L.A., Charnigo R., Vsevolozhskaya O.A. et al. Ticagrelor Reduces Thromboinflammatory Markers in Patients With Pneumonia. JACC Basic Transl Sci. 2018;3(4):435– 449. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.05.005.
18. Rudolph T.K., Fuchs A., Klinke A., Schlichting A., Friedrichs K., Hellmich M. et al. Prasugrel as opposed to clopidogrel improves endothelial nitric oxide bio- availability and reduces platelet-leukocyte interac tion in patients with unstable angina pectoris: A ran- domized controlled trial. Int J Cardiol. 2017;248:7–13. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2017.06.099.
19. Johnston L.R., La Flamme A.C., Larsen P.D., Harding S.A. Prasugrel inhibits platelet-enhanced pro-inflammatory CD4+ T-cell responses in humans. Atherosclerosis. 2015;239(1):283–286. https://doi. org/10.1016/j.atherosclerosis.2015.01.006. 
20. Angiolillo D.J., Badimon J.J., Saucedo J.F., Frelinger A.F., Michelson A.D., Jakubowski J.A. et al. A pharmacodynamic comparison of prasugrel vs. high- dose clopidogrel in patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease: results of the Optimizing anti-Platelet Therapy In diabetes MellitUS (OPTIMUS)-3 Trial. Eur Heart J. 2011;32(7):838–846.  https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq494.
21. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C. H., Montalescot G., Ruzyllo W., Gottlieb S. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001–2015. https://doi.org/10.1056/nejmoa0706482.
22. Motovska Z., Hlinomaz O., Miklik R., Hromadka M., Varvarovsky I., Dusek J. et al. Prasugrel Versus Ticagrelor in Patients With Acute Myocardial Infarction Treated With Primary Percutaneous Coronary Intervention: Multicenter Randomized PRAGUE-18 Study. Circulation. 2016;134(21):1603–1612. https://doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.116.024823.
23. Schüpke S., Neumann F.J., Menichelli M., Mayer K., Bernlochner I., Wöhrle J. et al. Trial Investigators Ticagrelor or Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2019;381(16):1524–1534. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1908973.
24. Khan M.S., Memon M.M., Usman M.S., Alnaimat S., Khan S.U., Khan A.R. et al. Prasugrel vs. Ticagrelor for Acute Coronary Syndrome Patients Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Cardiovasc Drugs. 2019;19(5):465–476. https://doi.org/10.1007/s40256-019-00337-5.
25. Ullah W., Ali Z., Sadiq U., Rafiq A., Khan S., Mamas M.A. et al. Meta-Analysis Comparing the Safety and Efficacy of Prasugrel and Ticagrelor in Acute Coronary Syndrome. Am J Cardiol. 2020;132:22–28. https://doi. org/10.1016/j.amjcard.2020.07.017.
26. Ibanez B., James S., Agewall S., Antunes M.J., Bucciarelli-Ducci C., Bueno H. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119–177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393.
27. Collet J.P., Thiele H., Barbato E., Barthélémy O., Bauersachs J., Bhatt D.L. et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42(14):1289–1367. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa575.

Информация об авторе:

Эрлих Алексей Дмитриевич, д.м.н., профессор кафедры факультетской терапии лечебного факультета, Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова; 117513, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1; заведующий отделением реанимации и интенсивной терапии для кардиологических больных, Городская клиническая больница № 29 им. Н.Э. Баумана; 123001, Россия, Москва, Госпитальная площадь, д. 2;

Источник: Эрлих А.Д. Антикоагулянты и антиагреганты в эпоху COVID-19.
Атеротромбоз. 2021;11(1):58–66. https://doi.org/ 10.21518/2307-1109-2021-11-1-58-66.