Медикаментозное лечение болезни Паркинсона: стандарты и перспективы

Болезнь Паркинсона (БП) -- одна из самых загадочных неврологических патологий. Несмотря на гигантский качественный рывок, сделанный медициной в XXI в., так и не удалось ни причину заболевания установить, ни научиться его излечивать. Тем не менее результаты некоторых недавних исследований внушают осторожный оптимизм. Алексей ВОДОВОЗОВ БП -- частный случай паркинсонизма, неврологического синдрома, для которого характерны тремор, мышечная ригидность, постуральная неустойчивость и брадикинезия. Он может развиваться по разным причинам, например, как следствие приема некоторых ЛС, в этом случае говорят о вторичном паркинсонизме [1]. БП -- единственный первичный вариант этого синдрома с неизвестной пока что этиологией. Клиническая картина БП связана с массированной прогрессирующей деструкцией нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин. Это второе по распространенности нейродегенеративное заболевание после болезни Альцгеймера [2]. Факторы риска БП: •    пожилой возраст (заболевание обнаруживается у 1% людей в возрасте 60 лет и у 4% -- в возрасте 80 лет) [3]; •    семейный анамнез (в 15% случаев БП обнаруживалась также у родственников первой ступени) [3]; •    употребление морепродуктов или питьевой воды, зараженной цианобактериями (эти микроорганизмы вырабатывают бета-метиламино-L-аланин, аминокислоту, нарушающую работу нейронов, вырабатывающих дофамин) [4]; •    химикаты, применяющиеся в сельском хозяйстве (пестициды и гербициды, содержащие хлорорганические соединения или 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин (МФТП)); •    проживание вблизи промышленных предприятий и карьеров [5]. Стандартная медикаментозная терапия БП до сих пор остается неизлечимым заболеванием, предотвращение или прекращение патологического процесса невозможно. Поэтому все имеющиеся методы лечения направлены на смягчение эффектов нейродегенерации. Большинство разработанных к настоящему времени препаратов, применяемых при БП, действуют на дофаминовую систему с целью облегчения моторных симптомов, которые являются причиной обращения пациентов за медпомощью. Золотым стандартом терапии таких симптомов, с момента внедрения в практику в 1960-х гг., является леводопа -- прекурсор дофамина. К сожалению, при длительном (5--10 лет) применении и у пациентов с ранним началом БП отмечается снижение ее эффективности и инвалидизирующие моторные осложнения. С тех пор был разработан ряд новых ЛС, которые обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при сниженной частоте моторных осложнений [6]. Таким образом, большинство современных руководств рекомендуют назначать эти препараты на ранних стадиях заболевания [1, 7, 22]. Тем не менее с прогрессированием БП до поздней стадии для достаточного контроля моторных симптомов необходимо присоединение леводопы как наиболее эффективного средства. Лечение болезни на этой стадии, как правило, включает назначение леводопы в сочетании с другими лекарствами. Леводопа Леводопа, или L-ДОФА, является прекурсором нейромедиатора дофамина. В отличие от последнего она проникает через гематоэнцефалический барьер, что делает ее идеальным средством от недостатка дофамина при БП. Однако конвертация леводопы в дофамин происходит и в периферических тканях еще до того, как препарат достигнет места действия. Поэтому леводопу обычно назначают в сочетании с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) с целью избежать ее преждевременного метаболизма. Леводопа не рекомендована в качестве терапии первой линии на ранних стадиях БП, кроме случаев изначально тяжелых моторных проявлений и некоторых других особых случаев [1, 7]. Этот препарат в комбинации с ИДДК обычно используется в развернутых стадиях БП. К наиболее частым побочным эффектам такого лечения относятся моторные осложнения. Когда эти осложнения становятся тяжелыми и инвалидизирующими, для их контроля могут применяться другие препараты. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы (ИДДК) ИДДК подавляют действие декарбоксилазы ароматических L-аминокислот – фермента, обеспечивающего синтез дофамина из L-ДОФА. ИДДК не проникают через гематоэнцефалический барьер, поэтому метаболизм L-ДОФА ингибируется ими только в периферических тканях. ИДДК назначаются вместе с леводопой, что позволяет снизить ее дозу. Сами эти препараты не связаны с развитием каких-либо побочных эффектов. Ингибиторы катехолортометилтрансферазы (ИКОМТ)  ИКОМТ подавляют действие катехолортометилтрансферазы -- фермента, утилизирующего ряд нейромедиаторов, включая дофамин. ИКОМТ всегда назначаются в комбинации с леводопой/ИДДК для продления периода их полувыведения. Поскольку эти препараты эффективно устраняют моторные осложнения терапии леводопой, их рекомендуют в качестве дополнения к ней на поздних стадиях БП [1, 7]. Побочные эффекты включают окрашивание мочи в темный цвет и усиление нежелательных эффектов леводопы. Агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) АДР представляют собой относительно небольшие молекулы, которые напрямую активируют дофаминовые рецепторы, компенсируя низкий уровень этого медиатора при БП. По химической структуре они делятся на две группы: эрголиновые и неэрголиновые соединения. Эрголиновые АДР (производные спорыньи) были разработаны первыми и имеют широкий профиль рецепторного действия, приводящий к большому числу значимых нежелательных эффектов. Неэрголиновые соединения, разработанные позднее, более селективны и вызывают меньше побочных эффектов. АДР обеспечивают умеренный контроль моторных симптомов при небольшой частоте двигательных осложнений [6]. На ранних стадиях БП ответ на эти препараты в качестве монотерапии может быть вполне удовлетворительным. В силу этого АДР рекомендованы в качестве терапии первой линии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе в развернутых стадиях. Их побочные эффекты включают тошноту, отеки, ортостатическую гипотензию, сонливость, расстройства контроля побуждений и галлюцинации [8]. Ингибиторы моноаминоксидазы-В (ИМАО-В) ИМАО-В подавляют действие семейства ферментов моноаминоксидаз типа В, которые отвечают за распад дофамина. Согласно большинству руководств, улучшение моторных симптомов под действием этих лекарств умеренно или ограниченно, хотя иногда их можно применять в качестве монотерапии в начале заболевания и в качестве дополнительной терапии к леводопе/ИДДК на поздних стадиях БП [1, 7, 9]. Побочными эффектами ИМАО-В могут быть головная боль, депрессия, психостимуляция, спутанность сознания и усиление нежелательных эффектов леводопы. Амантадин Амантадин -- «переквалифицировавшийся» противовирусный препарат, антагонист глутаматных NMDA-рецепторов. Хорошо зарекомендовал себя как средство ранней терапии БП с преобладанием ригидности, гипо- и акинезии, в связи с чем включен в стандарты лечения БП [22, 23]. В настоящее время на российском рынке, по данным IMS Health, представлено всего 2 препарата с этим МНН, при этом основная доля рынка как в стоимостном, так и в натуральном выражении принадлежит препарату ПК-Мерц (рис.). Отличительная особенность ПК-Мерц -- плавная фармакокинетика. Более пологое достижение максимальной концентрации и длительное удержание плато обеспечивает меньшее проявление побочных эффектов. Кроме того, из-за этих особенностей к препарату не развивается привыкание [24]. Амантадин может использоваться в качестве монотерапии первой линии на ранних стадиях БП, если остальные препараты по какой-либо причине не показаны [1, 7]. Он также может принести пользу в качестве дополнения к лечению леводопой/ИДДК, особенно при развитии дискинезий [22]. Инфузионные формы ПК-Мерц также могут быть рекомендованы для купирования в условиях стационара акинетического криза, т. е. острого стойкого усиления гипокинезии и ригидности с развитием обездвиженности и нарушением бульбарных функций [23]. Холиноблокаторы Холиноблокаторы представляют собой небольшие молекулы, которые подавляют ацетилхолиновую импульсацию. Исторически они были первыми препаратами для лечения БП. Для адекватной оценки эффективности холиноблокаторов на любой стадии БП было проведено недостаточно исследований; на практике чаще всего их назначают лишь при наличии выраженного тремора у пациентов относительно молодого возраста [10]. Перспективные направления терапии Исследования последнего десятилетия позволили определить целый ряд генов, вовлеченных в патогенез БП. После удачных доклинических исследований в 2003 г. стартовала фаза I клинического исследования на людях. Им вводился вектор, содержащий копию гена, отвечающего за синтез глутаматдекарбоксилазы. Следствием подобного вмешательства стало устойчивое снижение активности субталамического ядра и улучшение состояние пациентов [11]. К 2010 г. таких исследований шло уже 4, однако, несмотря на обнадеживающие результаты, полученные к 2011 г. [12], в 2012 г. компания обанкротилась и исследования были прекращены [13]. Впечатляюще выглядят результаты применения стволовых клеток. Первые результаты были опубликованы еще в 2009 г., тогда положительная динамика была отмечена у 80% пациентов через 36 нед. после введения стволовых клеток, однако до клинической практики методика так и не дошла [11]. В настоящее время наиболее перспективным считается предварительное создание дофаминпродуцирующих нейронов in vitro с последующим вживлением их в головной мозг. Впервые создать такие нервные клетки удалось итальянским ученым из Института Сан-Рафаэль в 2011 г. [14], а в 2015 г. биоинженеры Гарвардского университета полностью излечили обезьян от смоделированной БП, пересадив в их головной мозг выращенные in vitro нейроны, перепрограммированные из фибробластов [15]. Ожидается, что методика перейдет на стадию клинических исследований в ближайшие 3 года. Заключение После подтверждения диагноза БП лечебное вмешательство ограничено контролем симптомов. Стимуляция дофаминовых рецепторов как дофамином, так и АДР остается главным методом воздействия на моторные проявления БП. Лечение леводопой/ИДДК неизбежно, поскольку в основе заболевания лежит прогрессирующая нейродегенерация. К сожалению, этот вид терапии хотя и весьма эффективен в отношении двигательных симптомов, тем не менее приводит к тяжелым моторным осложнениям спустя 5--10 лет применения. Поэтому большинство руководств, включая российские, рекомендуют применение других групп препаратов на ранних стадиях БП, например амантадина, чтобы максимально отсрочить назначение леводопы/ИДДК [22]. В настоящее время собрано достаточно клинических данных, чтобы рекомендовать АДР, ИМАО-В и амантадин в качестве начальной монотерапии и на поздних стадиях болезни в качестве адъювантной терапии [23]. Холиноблокаторы используются для ограниченного контроля симптомов, однако из-за недостатка данных большинство руководств не дает четких рекомендаций по их применению. Таблица 1. Сравнение противопаркинсонических препаратов [9, 22] Группа ЛС    Эффективность    Монотерапия    Адъювантная терапия Леводопа/ИДДК Леводопа/Карбидопа    1    Да    Да Леводопа/Бенсеразид    1    Да    Да АДР Прамипексол    2    Да    Да Ропинирол    2    Да    Да Ротиготин    2    Да    Да ИКОМТ Энтакапон    3    Нет    Да Толкапон    3    Нет    Да ИМАО-В Селегилин    3    Да    Мало данных Разагалин    3    Да    Да Неклассифицированные Амантадин    4    Да    Да Холиноблокаторы Тригексифенидил    4    Мало данных    Мало данных Бензотропин    4    Мало данных    Мало данных Таблица 2. Выбор препаратов при ранней БП [16--18, 22] Группа ЛС    Первый выбор    Контроль симптомов    Возможный риск побочных эффектов Моторные осложнения    Другие Леводопа    Да    Хороший    Больше    Больше АДР    Да    Средний    Меньше    Больше ИМАО-В    Да    Средний    Меньше    Больше Холиноблокаторы    Нет    Нет данных    Нет данных    Нет данных Амантадин    Да    Средний    Меньше    Больше Таблица 3. Выбор препаратов при поздней или развитой БП [9, 19--22] Дополнительная терапия    Первый выбор    Контроль симптомов    Возможный риск побочных эффектов Моторные осложнения    Другие АДР    Да    Средний    Меньше    Больше ИКОМТ    Да    Средний    Меньше    Больше ИМАО-В    Да    Средний    Меньше    Больше Амантадин    Да    Средний    Меньше    Больше Апоморфин    Нет    ±    Меньше    Больше Источники: 1.     Гусев Е.И. и соавт. Неврология. Национальное руководство. М.: Всероссийское общество неврологов: 1064. 2.     Poewe W. The natural history of Parkinson's disease. J. Neurol. 253 (Suppl 7): VII2–6, 2006. doi:10.1007/s00415-006-7002-7. 3.     Samii A, Nutt JG, Ransom BR (29 May 2004). Parkinson's disease. Lancet 363 (9423): 1783–1193. 2004. doi:10.1016/S0140-6736(04)16305-8. 4.     Brand LE, Pablo J, Compton A, Hammerschlag N, Mash DC. Cyanobacterial Blooms and the Occurrence of the neurotoxin beta-N-methylamino-L-alanine (BMAA) in South Florida Aquatic Food Webs. Harmful Algae 9 (6): 986–98. 2009. doi:10.1016/j.hal.2010.05.002. 5.     Corrigan FM, Wienburg CL, Shore RF, Daniel SE, Mann D. Organochlorine insecticides in substantia nigra in Parkinson's disease. J Toxicol Environ Health A, 2005, 59 (4): 229–34. 6.     Alobaidi H, Pall H. The role of dopamine replacement on the behavioural phenotype of Parkinson's disease. Behavioural Neurology 2013, 26(4): 225-235. 7.     Parkinson's disease: Diagnosis and management in primary and secondary care. NICE. URL:https://www.nice.org.uk/guidance/cg035 (дата обращения 10.04.2015). 8.    Pahwa R et al. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):983-95. 9.     Connolly BS, Lang AE. Pharmacological treatment of Parkinson disease: a review. JAMA. 2014; 23-30;311(16):1670-83. doi: 10.1001/jama.2014.3654. 10.     Miyasaki JM et al. Practice parameter: initiation of treatment for Parkinson's disease: an evidence-based review: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2002; 58(1): 11-7. 11.     Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Goetz CG et al. Missing pieces in the Parkinson's disease puzzle. Nat Med, 2010; 16 (6): 653–61. doi:10.1038/nm.2165. 12.     Lewitt PA, Rezai AR, Leehey MA et al. AAV2-GAD gene therapy for advanced Parkinson's disease: a double-blind, sham-surgery controlled, randomised trial. Lancet Neurol, 2011; 10 (4): 309–19.doi:10.1016/S1474-4422(11)70039-4. 13.     Neurologix Files to Liquidate Under Chapter 7 Bankruptcy. Bloomberg. URL:http://www.bloomberg.com/news/articles/2012-03-16/neurologix-files-to-liquidate-under-chapter-7-bank... (дата обращения: 10.04.2015). 14.     Caiazzo M et al. Direct generation of functional dopaminergic neurons from mouse and human fibroblasts. Nature. 476, 224–227. 2011. doi:10.1038/nature10284. 15.     Hallett PJ et al. Successful Function of Autologous iPSC-Derived Dopamine Neurons following Transplantation in a Non-Human Primate Model of Parkinson’s Disease. Cell Stem Cell. Volume 16, Issue 3: 269–274. DOI: 10.1016/j.stem.2015.01.018. 16.     Sakakibara R et al. Bladder, Bowel, and Sexual Dysfunction in Parkinson’s Disease. Park Dis. 2011; doi:10.4061/2011/924605. 17.     Rao SS, Hofmann La, Shakil A. Parkinson’s Disease: diagnosis and treatment. Am Fam Physician. 2006; 74: 2046-54; 2066-56. 18.     Schapira AHV. Present and future drug treatment for Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005; 76: 1472-78. 19.     Cutson TM, Laub KC, Schenkman M. Pharmacological and nonpharmacological interventions in the treatment of Parkinson’s disease. Phys Ther. 1995; 75: 363-73. 20.     Solla P, Cannas A, marrosu F, Marrosu MG. Therapeutic interventions and adjustments in the management of Parkinson disease: role of combined carbidopa/levodopa/entacapone. Neuropsyc Dis Treat. 2010; 6: 483-90. 21.     Goldenberg MM. Medical management of Parkinson’s disease. P&T. 2008; 33(10): 590-606. 22.     Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона. Ч. 1. Лечащий врач, 2007, 8. 23.     Левин О.С. Стандарты лечения болезни Паркинсона. Ч. 2. Лечащий врач, 2007, 9. 24.     Инструкция к препарату ПК-Мерц. Источник: Ремедиум