Фармакодинамика

30 мая 2014

Общая фармакология. Фармакодинамика.

Период полуэлиминации – время за которое количество вещества в крови уменьшается в 2 раза. Чем больше V_d, тем больше период полуэлиминации (t_½).

α – фаза распределения вещества β – фаза элиминации 2^х – камерная модель

1 - кровь, хорошо перфузируемые ткани 2 - плохо перфузируемые ткани Клиренс – очищение организма от лекарства. Количественно равен V_d, освобождаемого от вещества в единицу времени. Системный (общий) клиренс: Cl_t=V_d*K_el Cl_t=0,693V_d/t_½ Клиренс бывает:

метаболический

экскреторный

Cl_t=Cl_met+Cl_excr Cl_t=Cl_{почечный}+Cl_{печеночный}+Cl_{остальное} Cl_{почечный}=C_моча*V_моча/C_плазмы Cl_{почечный} (Cl_r) равен объему плазмы крови, очищенной от лекарства в единицу времени (предполагается, что концентрация вещества в плазме постоянна – внутривенное капельное введение) Определение почечного клиренса имеет смысл для веществ, которые:

полностью фильтруются

не реабсорбируется

Биодоступность – количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока в процентах от дозы (часть дозы) (F). F=Q/D*100% При внутривенном введении биодоступность составляет 100%. Перед попадпнием в системный кровоток вещества, введенные энтерально попадают в печень, где они метаболизируются, что снижает их биодоступность. Определение F: AUC _внутрь/AUC _{внутривенно}=F (AUC, Area Under Curve = площадь под кривой концентрации) Биоэквивалентность – соотношение эффективности различных препаратов, содержащих одно вещество в одной фазе (сходная биодоступность, сходное время достижения максимальной концентрации) Терапевтическая концентрация вещества в крови. Поддерживать постоянно можно только внутривенным введением. (c_max; c_min) – терапевтическая широта (коридор) c_тер зависит от:

объема введенного вещества (прямая зависимость) D/T= c_тер *Cl_t

при энтеральном введении c11 поддерживать невозможно, возможно лишь получить колебания относительно неё Поддерживающие дозы: Dп= (c_тер *Vd*T)/(1,44*F*t_½)

вещество необходимо назначать в течение 5 t1/2

Определение терапевтической дозы:

построение кривой клиренса

определение t_½

определение K_Cl=ln2/t_½=0,693/t_½ Полулогарифмическая система: K_Cl=tgα

определение Vd=D/C₀

Фармакодинамика.
Фармацевтический эффекты – изменения органов и систем организма при введении лекарственных средств. Механизмы действия. Мишени:

рецепторы

ионные каналы

ферменты (ингибиторы АХЭ, другие ингибиторы)

транспортные системы (антидепрессанты, ингибиторы Na⁺/K⁺ АТФазы)

Рецепторы – функционально активные макромолекулы или их фрагменты, которые селективно взаимодействуют с определенными веществами (лигандами), из-за чего возникает цепь биохимических реакций в клетке, что приводит к развитию фармацевтических эффектов. Свойства рецепторов:

селективность (определяется строением)

лабильность (регулируется лигандами)

по локализации в клетке делятся на:

мембранные

внутриклеточные

Мембранные рецепторы:

непосредственно связанные с ионными каналами (Н-холинорецепторы, ГАМКа-рецепторы, Гли-рецепторы)

непосредственно связанные с ферментами (рецепторы к инсулину, связанные с тирозинкиназой)

взаимодействующие с G-белками (G_s, G_i ->АТФаза, G_q – ФЛС). Характеризуются каскадным усилением сигнала.

М-холинорецепторы

рецепторы к пептидным гормонам

рецепторы к адреналину

Количественные аспекты взаимодействия вещества с рецептором. Обычно лекарственные вещества образуют нековалентные (ионные, ван-дер-ваальсовы связи), что определяет обратимость взаимодействия. Исключение: феноксибензамин (α-блок рецепторов) – связывается ковалентно. Аффиность – способность вещества связываться с рецептором. Аффинитет – прочность связывания вещества с рецептором – количественная характеристика. K_d (константа диссоциации) – [c] вещества при которой занята ½ рецепторов в данной системе. Получим выражение для константы диссоциации: V₁=k₁[B][R] (скорость прямой реакции) V₂=k₂[B-R] (скорость обратной реакции) В условиях равновесия имеем: k₁[B][R]=k₂[BR] K_d=k₂/k₁=[B][R]/[BR] Чем меньше K_d, тем выше аффинитет, больше прочность связи Используют понятие pK_d (pK_d=-lgK_d). Агонисты – вещества, стимулирующие рецепторы, связывающиеся с ними. Антагонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами, но не стимулирующие их (препятствуют другим веществам). Внутренняя активность – способность вещества стимулировать рецепторы. Полные агонисты – вещества, обладающие аффинитетом и максимальной внутренней активностью. Внутренняя активность антагонистов нулевая. Частичные агонисты - вещества, обладающие аффинитетом, но не обладающие максимальной внутренней активностью (внутренняя активность меньше максимальной). Агонисты-антагонисты - стимулируют одни и блокируют другие подтипы рецепторов данного вида (например опиоидные рецепторы). Частичные агонисты – антагонисты полных агонистов. Пример частичных агонистов: β-блокаторы с внутренней симпатомиметической активностью. Факторы влияющие на фармакодинамику и фармакокинетику: Свойства вещества:

структура

физико-химические свойства

доза или концентрация

ЭД₅₀ – мера активности вещества Е_max – мера эффективности (max эффект) Для удобства подсчета ЭД₅₀ шкалу абсцисс можно сделать логарифмической (см. выше)

Сетевое издание PHARMEDU (18+) зарегистрировано в Роскомнадзоре 12.07.2019 г. Номер свидетельства Эл №ФС77-76297. Учредитель — Общество с ограниченной ответственностью «ФАРМЕДУ» (ОГРН 1185074012881).
Главный редактор — Т. Ю. Ходанович. Тел: +7 (495) 120-44-34, email: hello@pharmedu.ru
Публикация № P-6578