Вопрос этот, как может показаться на первый взгляд, не так прост. Принято считать, что оригинал всегда лучше копии. Подобная точка зрения имеет право на существование и в медицине. Но это только в первом приближении. Чтобы найти ответ на поставленный вопрос, давайте разберемся в особенностях современных биотехнологических препаратов и специфике их производства.
Дженерики и биосимиляры
Начнем с традиционных уже синтетических лекарственных средств, которые в современной медицине составляют важную, доминирующую группу. Когда у какого-то оригинального препарата заканчивается срок патентной защиты, другие фармкомпании получают право использовать такое же действующее вещество в составе своих препаратов. Такие препараты, воспроизведенные другими производителями, называются термином дженерик (генерик). В российском законодательстве для этой группы препаратов используется определение «воспроизведенное лекарственное средство».
Согласно определению дженерика, принятому в Европе и США, это препарат должен быть «химически идентичный оригинальному». Что касается биофармацевтических препаратов, то в их отношении термин «дженерик» не применяется. Невозможно произвести точные копии исходного препарата, так как неотъемлемым аспектом биопрепаратов является изменчивость, ввиду того, что они сделаны из живых организмов.
Биотехнологические препараты отличаются более сложной по строению молекулой действующего вещества. Белок в таком препарате не только в сотни раз превосходит молекулу, получаемую методом химического синтеза, как по массе, так и по размерам, но и имеет строго определенное сложное пространственное строение. И повторить такую сложную структуру с абсолютной точностью чрезвычайно сложно. Можно изготовить не полный аналог, а только схожую с ней молекулу. Такие препараты иногда называют биоаналогами, но более правильно будет называть их биосимилярами. Считается, что они полностью сопоставимыми по качеству, эффективности и безопасности, подтвержденными строгими регуляторными органами в Европе.
Сегодня биологические препараты уже широко используются во врачебной практике. Например, в онкологии применяют биотехнологический препарат гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), позволяющий снизить риск такого опасного осложнения химиотерапии, как фебрильная нейтропения.
Однако серьезной проблемой таких лекарств остается их стоимость. Тут онкологам могут помочь биосимиляры, которые за счет более низкой цены позволяют увеличить количество пациентов, которые получают необходимое им лечение.
Требования к биосимилярам
«Одна и та же молекула может быть как у сырого яйца, так и у яичницы, – шутит Вадим Птушкин, заведующий отделом клинической онкологии и гематологии подростков и взрослых Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева. – Но при этом мы прекрасно знаем, что с биологической точки зрения это совершенно разные продукты». Более того, некачественный биологический препарат может способствовать выработке антител к белковой молекуле препарата и вызвать серьезные иммунные нарушения в организме.
Задача производителей биосимиляров – воспроизвести сложную молекулу и убедиться в том, что копия полностью соответствует оригиналу по структурным характеристикам, физико-химическим свойствам, биологическим активности и так далее.
Процедуры одобрения, которые подходят для дженериков, не подходят для биоаналогов. Учитывая сложную пространственную структуру молекул, европейские регулирующие органы разработали руководство для производителей биосимиляров, в котором закрепили необходимость проведения дополнительных клинических исследований биосимиляров, а также установили требование демонстрации иммуногенности воспроизведенного препарата.
Как регистрируются биосимиляры в Европе
На первом этапе полностью подтверждается сопоставимость молекулы по структуре с оригинальным препаратом. На втором – подтверждается ее способность связываться с определенным рецептором. На третьем – сопоставимость фармакокинетических и фармакодинамических свойств биосимиляра и референтного препарата. В дальнейшем проводятся сравнительные с референтным препаратом клинические исследования.
Такие строгие правила введены из-за того, что Европейское медицинское агентство (ЕМА) считает, что прежде чем биологический препарат будет допущен для применения в клинической практике, производитель должен предоставить наиболее полную информацию о профиле эффективности и безопасности препарата. Если сравнить время, которое занимает процедура одобрения референтного биопрепарата и биоаналога, то оно будет сопоставимо. Для производителей оригинальных препаратов и биоаналогов в равной степени действуют требования GMP.
Примером таких ЛС, прошедших регистрацию в соответствии с правилами ЕМА, могут быть препараты компании «Сандоз», у которой на российском рынке на сегодняшний день зарегистрированы три биоаналога: эпоэтин альфа для лечения анемии, соматропин – применяется при дефиците гормона роста (низкорослость) и филграстим – вспомогательный препарат, используемый для поддерживающей терапии у онкологических больных
Оригиналы не всегда оригинальны
Но даже у производителей оригинальных препаратов молекула с течением времени подвергается изменениям. Изменения эти происходят по той причине, что постепенно совершенствуется само производство. Производители вносят изменения в технологический процесс, что способствует повышению качества биопрепаратов. Если «обновленный» биопродукт прошел процедуру доказательства эффективности после изменений, то он продается на рынке под тем же названием. У отдельных производителей с момента появления на рынке биопрепараты уже успели претерпеть 37 таких изменений. (C. Schneider, Ann Rheum Dis March 2013 Vol 72 No 3). Этот процесс очень серьезно регламентирован и, в случае если изменения были утверждены регулирующим органом, не влияет на эффективность и безопасность препарата отрицательно.
Поскольку у оригинальных препаратов может быть высокая вариативность, чтобы воспроизвести биотехнологический продукт, долгое время находящийся на рынке, необходимо решить, биопрепарат какого периода будет скопирован.
Производителям биоаналогов приходится собирать данные, как по оригинальным препаратам, так и по собственным биосимилярам. Для максимально детального изучения оригинального препарата требуется длительный период. В разных странах проводятся масштабные закупки с целью изучения эффективности лекарства до того, как будет налажено собственное производство. С помощью методов спектроскопии, пептидного сканирования, жидкостной хроматографии изучается строение исходного и воспроизведенного препарата.
В результате проведения более 100 различных анализов из нескольких тысяч молекул отбирается наилучший клон, с которым в дальнейшем работают ученые.
«Неидентичность белков – это нормальная ситуация. Не существует идентичных серий одного и того же биологического препарата, каждая серия – это своего рода биоаналог. Некоторая вариабельность при синтезе биологических веществ – это естественно даже в организме человека и обычно не вызывает проблем», – комментирует медицинский директор «Сандоз» в России Мария Мухина.
«Изменения в процессах производства биотехнологических препаратов – достаточно частое явление, при этом получаемые отличия по основным характеристикам препаратов вследствие этих изменений могут быть гораздо шире, чем вариабельность серий. Подобные изменения должны строго контролироваться регуляторными органами и одобряться только в случае отсутствия клинически важных отличий с точки зрения эффективности и безопасности», – подчеркивает эксперт.
Всегда ли оригинал лучше копии?
В результате столь тщательного изучения всех расхождений между биоаналогом и оригинальным препаратом производители биоаналогов добиваются такой степени схожести, когда данные в виде кривых, полученные в результате спектроскопии обоих препаратов, практически совпадают.
Но в процессе изучения образцов молекул ученые могут не просто повторить оригинальную молекулу, но и оставить в ней те изменения, которые кажутся им наиболее полезными.
Получается, что воспроизведение на современном оборудовании молекулы, изначально полученной четверть века назад, само по себе неплохо. К тому же биосимиляры иногда проходят даже более тщательные испытания, чем оригинальные средства.
В некоторых направлениях регуляторы разрешают компаниям проявить свои возможности, и тогда появляются биоаналоги, которые отличаются большим сроком хранения, в том числе вне холодильника, меньшим содержанием примесей, меньшей вариативностью. То есть с биологической точки зрения они идентичны оригинальным, а с потребительской – даже обладают преимуществами.
Как следствие, европейские регуляторы в сфере нефрологии недавно выпустили очередное заявление, в котором признали биосимиляр эпоэтина альфа более привлекательным, чем один из оригинальных препаратов.
Также важно отметить, что качество биосимиляра в первую очередь зависит от компании-производителя, насколько ответственно она подходит к процессу воспроизводства биопрепарата.
Например, согласно европейским рекомендациям биоаналог, действие которого было проверено по одному показанию, не требуется перепроверять в отношении других показаний, которые он получил «в подарок» от оригинального. Тем не менее, компании, которые следят за своей репутацией, хотят полностью подтвердить, что воспроизведенный препарат не уступает оригинальному, для чего по доброй воле проводят дополнительных исследования.
Поэтому чем больше высококачественных биосимиляров будет на рынке, тем больше пользы получит как государство, так и сами пациенты.
Источник: sojuzpharma
